國際權威科學期刊《細胞》日前發(fā)表了來自中國多個研究團隊的一項開創(chuàng)性成果——首次利用干細胞再生療法功能性治愈1型糖尿病。研究團隊利用化學重編程技術誘導多能干細胞制備胰島細胞，并將其移植給一名1型糖尿病患者，取得了臨床功能性治愈的療效。

那么，誘導干細胞制備胰島細胞是如何成功的？功能性治愈是不是真正的治愈？未來攻克糖尿病的關鍵會是干細胞技術嗎？

功能性治愈與治愈有何區(qū)別

糖尿病是一種比較棘手的疾病，它對患者的最大危害就是臨床并發(fā)癥較多，可能引發(fā)心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)損害、腎臟疾病、眼部疾病、足部病變等，而目前尚無治愈之法。

在世界衛(wèi)生組織近期公布的全球十大死亡和致殘原因中，糖尿病排名第九位。《柳葉刀》雜志去年在線發(fā)表了全球疾病負擔研究的一項成果，估算了1990年至2021年全球糖尿病負擔情況，并對2050年的全球糖尿病形勢做出了預測。最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2021年全球有5.29億糖尿病患者，全球糖尿病年齡標化發(fā)病率（去除年齡影響因素之后的發(fā)病率）為6.1%。預計到2050年，全球有13.1億糖尿病患者，其中在20歲至79歲人群中，約有4.85億糖尿病患者。在全球范圍內(nèi)，男性的糖尿病年齡標化發(fā)病率（6.5%）高于女性（5.8%）。

根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟的數(shù)據(jù)，截至2021年，中國20歲至79歲的糖尿病患者已達1.41億人，是世界上糖尿病第一大國家。如此龐大的發(fā)病人群，意味著關注糖尿病的治療十分重要。糖尿病的分類是根據(jù)病理做出的，包括4大類型：1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病和其他特殊類型糖尿病，前三者為主要類型，其治療也需根據(jù)不同的病理采用不同的方式。但由于免疫系統(tǒng)攻擊產(chǎn)生胰島素的β細胞的機理，以及機體耐受胰島素的原理到現(xiàn)在尚不完全清楚，因此，困擾絕大多數(shù)人的1型和2型糖尿病都很難治愈。

此次，來自中國三地的研究人員做出了新的嘗試，并獲得了“臨床功能性治愈”的成果。這一聯(lián)合研究團隊包括天津市第一中心醫(yī)院沈中陽、王樹森研究組，北京大學、昌平實驗室鄧宏魁研究組與杭州瑞普晨創(chuàng)科技有限公司的研究組。研究人員采用化學誘導多能干細胞制備出胰島細胞，由這些胰島細胞來分泌胰島素，從而從源頭上解決1型糖尿病患者無法產(chǎn)生胰島素的病因。研究對1名有11年1型糖尿病史，完全依賴胰島素治療但血糖控制較差的患者，試驗移植化學誘導多能干細胞制備的胰島細胞進行治療。接受移植后的患者恢復了內(nèi)源自主性、生理性的血糖調(diào)控，達到功能性治愈的效果。

何為功能性治愈？功能性治愈是僅次于徹底治愈的一個概念，又被稱為臨床性治愈。它最先用于艾滋病或慢性乙肝等慢性傳染性疾病的治愈，即在疾病通過治療后且停止治療的情況下，不再呈現(xiàn)臨床癥狀，同時，現(xiàn)有檢測技術也無法在人體內(nèi)檢測到引發(fā)疾病的病原體。

以慢性乙肝為例，完全徹底治愈指經(jīng)過一段時間的治療后，血清中的乙肝表面抗原檢測不到，乙肝病毒DNA被清除。而功能性治愈是指感染者體內(nèi)的乙肝病毒被完全抑制，機體免疫功能正常，即便不接受治療，用常規(guī)方法也難以在血液中檢測出乙肝表面抗原和乙肝病毒DNA。換句話說，功能性治愈雖然不能完全清除體內(nèi)的病毒，但是可以延緩或減少肝硬化失代償、肝衰竭和肝細胞癌的發(fā)生，從而改善患者生命質(zhì)量和延長生存時間。

同理，功能性治愈1型糖尿病雖然無法徹底解決1型糖尿病不能產(chǎn)生胰島素的病因，但能讓機體維持正常的血糖水平，恢復正常血糖供給，即便不使用藥物，也能不出現(xiàn)糖尿病癥狀，而且可以延緩和減少糖尿病的并發(fā)癥。

干細胞如何轉(zhuǎn)化為胰島細胞

說回此次在中國研究成果中發(fā)揮關鍵作用的多能干細胞，它是能夠分化發(fā)育成為各種組織器官的細胞，包括受精卵到卵裂期32個細胞前的所有細胞。要讓干細胞分化為有各種機能的功能性細胞，如胰島細胞，需要對干細胞進行編程。

2006年，日本科學家山中伸彌及其同事發(fā)現(xiàn)，通過轉(zhuǎn)入4種轉(zhuǎn)錄因子（Sox2、Oct4、KLF4和c-Myc）可以將成年小白鼠的成纖維細胞轉(zhuǎn)化為誘導的多功能干細胞。為此，他與英國科學家約翰·戈登共同獲得了2012年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。這兩位科學家的發(fā)現(xiàn)為再生醫(yī)學奠定了基礎。但是，采用轉(zhuǎn)基因（轉(zhuǎn)錄因子）的方式讓成體細胞轉(zhuǎn)化為多能干細胞，這在實用上存在一些問題。比如，基因調(diào)控不能準確控制、不可控的轉(zhuǎn)基因還有可能誘發(fā)癌癥等。因此，要想誘導多能干細胞具有實用性，還有很多技術問題需要解決。

而中國的鄧宏魁研究組探索了一條可行性路線，讓多能干細胞制備胰島細胞，再把后者移植到患者體內(nèi)，產(chǎn)生胰島素來治療糖尿病。這需要解決幾個關鍵技術：一是如何獲得人的多能干細胞；二是如何將多能干細胞誘導制備出胰島細胞；三是如何將胰島細胞移植到人體內(nèi)。

2013年，鄧宏魁團隊創(chuàng)造了使用化學小分子將成纖維細胞轉(zhuǎn)化為誘導的多能干細胞的方式，稱為化學誘導多能干細胞（CiPSC），這種細胞在有生育能力的小鼠身上具有功能。此后，鄧宏魁團隊分別于2015年和2018年揭示了產(chǎn)生化學誘導多能干細胞的分子途徑。

接著，在2022年和2023年，鄧宏魁團隊又創(chuàng)建了人類化學誘導多能干細胞（hCiPSC）技術，并且證明這種技術能制備胰島細胞并產(chǎn)生胰島素，且可以改善非人靈長類動物的糖尿病。為此，鄧宏魁獲得了我國2024年未來科學大獎“生命科學獎”，以表彰他在利用化學方法將體細胞重編程為多能干細胞，改變細胞命運和狀態(tài)方面的杰出貢獻。

胰島細胞移植找到“好位置”

多能干細胞制備出胰島細胞后，如何將胰島細胞移植到人體內(nèi)呢？鄧宏魁團隊與其他團隊聯(lián)合創(chuàng)造了一種新的移植方法，即將胰島細胞移植到腹直肌前鞘下。

過去，針對1型糖尿病也有采用供體胰島細胞或人源性胰島細胞移植的方法，常用的是肝門靜脈移植，移植后的胰島細胞長期定植于肝臟內(nèi)。加拿大阿爾伯塔大學的詹姆斯·夏皮羅團隊在上世紀90年代創(chuàng)造了一種治療1型糖尿病的埃德蒙頓方案——將胰島細胞移植到肝臟內(nèi)，患者不需要再注射胰島素。盡管這一療法在當時被譽為革命性的治療方案，但臨床實踐證明，肝臟并非移植胰島細胞的理想場所，因為在肝臟門靜脈內(nèi)移植存在較高的出血和凝血風險，而且大部分胰島細胞在幾分鐘到幾個小時內(nèi)會發(fā)生炎性反應，導致其大量死亡。此外，移植后的胰島細胞彌散分布于肝臟，難以追蹤觀察，也不能被移除。

夏皮羅團隊又測試了另一個移植胰島細胞的理想地點——皮下，但依然不理想，因為皮下缺乏胰島細胞生長和繁殖所需的血管。之后，該團隊在皮下植入了一個臨時性導管，當作可以誘發(fā)細胞生長的血管，為胰島細胞移植創(chuàng)造環(huán)境。

上述情況讓鄧宏魁團隊意識到，需要采用新的方式解決胰島細胞移植的安全性和有效性，尤其是對于人類化學誘導多能干細胞制備的胰島細胞而言，更需要有合適的移植部位。

為此，他們探索采用了腹直肌前鞘下移植胰島細胞的新術式。研究表明，采用這種方式移植沒有出血和凝血風險，同時手術簡便，在B超引導下即可完成移植。而且，移植的胰島細胞被局限在腹直肌前鞘下的特定空間，通過影像學技術可以對移植物進行監(jiān)測和控制。與其他腹腔外移植方式，如皮下移植和肌肉內(nèi)移植相比，腹直肌前鞘下移植還能有效支持人類化學誘導多能干細胞制備的胰島細胞的早期存活，以及長期功能的維持。

研究人員將人類化學誘導多能干細胞制備的胰島細胞輸注到1型糖尿病猴的腹直肌前鞘下，所有接受移植的糖尿病猴的血糖控制都得到了顯著改善。移植后12周，糖尿病猴的糖化血紅蛋白數(shù)值平均下降44%，達到健康猴的水平，用以控制血糖的外源胰島素輸注量下降了43%。同時，人類化學誘導多能干細胞制備的胰島細胞移植后，內(nèi)源性胰島素分泌水平大幅提升，而且能夠響應血糖濃度變化。

這些結(jié)果證明，腹直肌鞘下移植人類化學誘導多能干細胞制備的胰島細胞，能使胰島細胞高效存活，在體內(nèi)逐漸獲得成熟功能并能長期穩(wěn)定地維持其生理功能，從而治愈1型糖尿病。

為細胞治療廣泛應用開辟新路徑

在上述研究成果的基礎上，中國研究團隊于2023年6月25日對一名有11年病史的1型糖尿病患者，進行了自體人類化學誘導多能干細胞制備胰島細胞的移植治療。此前，這名患者的“控糖”之路走得十分艱難，進行了強化胰島素治療仍不能有效控制血糖，接受的胰腺移植手術又于一年后宣告失敗，且群體反應性抗體為強陽性，這是一種抗人類白細胞抗原的抗體，不利于器官移植。

在接受人類化學誘導多能干細胞制備胰島細胞的移植治療后，該患者的多項臨床有效性關鍵數(shù)據(jù)令人鼓舞，主要表現(xiàn)在兩個方面。一是患者空腹血糖水平逐步恢復正常，外源胰島素注射治療需要量持續(xù)下降，從移植后第75天起，實現(xiàn)了完全穩(wěn)定地脫離胰島素注射治療。截至研究論文在《細胞》期刊上發(fā)表時，患者已脫離胰島素治療超過1年。二是糖化血紅蛋白水平在移植一年后降至4.76%。糖化血紅蛋白水平檢測結(jié)果可以反映過去兩到三個月的平均血糖水平，糖化血紅蛋白水平超過6.5%，可考慮診斷為糖尿??；在5.7%-6.4%之間，可診斷為糖尿病前期；若低于5.6%，則視為正常。

最終結(jié)果證明，腹直肌前鞘下移植人類化學誘導多能干細胞制備的胰島細胞，可以功能性治愈糖尿病。

其實，這種移植技術屬于再生醫(yī)學的范疇。再生醫(yī)學是一個前沿交叉領域，利用生命科學、材料科學、臨床醫(yī)學、計算機科學和工程學等學科的原理和方法，來研究用于替代、修復、重建或再生人體各種組織器官的理論和技術，其中應用較多的就是通過干細胞的再生和修復作用，來修復人體內(nèi)受損或病變的組織、器官。

干細胞是一類具有自我更新能力和多向分化潛能的細胞，在特定條件下可分化成多種功能細胞、組織或器官。在發(fā)育階段，干細胞分為兩大類：胚胎干細胞與成體干細胞。根據(jù)發(fā)育潛能，干細胞又可分為3類：全能干細胞、多能干細胞和單能干細胞。

對成體干細胞進行基因編輯和化學誘導，可以讓其分化為特定的細胞。前文提到的人類化學誘導多能干細胞制備的胰島細胞就是其中之一，再將這樣的細胞移植給1型糖尿病患者，便能實現(xiàn)功能性治愈糖尿病。

目前，通過生物和化學方式將干細胞引導分化成為特定的多種細胞和組織，可用于治療多種疾病，包括脊髓損傷、帕金森病、漸凍癥、阿爾茨海默病、心臟病、卒中、燒傷、癌癥和骨關節(jié)炎等。中國研究人員此次利用化學重編程技術制備的功能細胞在臨床治療疾病領域取得初步成功，這表明未來化學重編程有望成為高效制備各種功能細胞類型的通用底層技術，為細胞治療在重大疾病治療領域的廣泛應用開辟了新路徑。