1965年

5月22日至29日，重上井岡山。

7月27日，會見從海外歸來的原國民黨政府代總統(tǒng)李宗仁和夫人。

11月初，批準發(fā)表《評新編歷史劇〈海瑞罷官〉》一文，揭開“文化大革命”的序幕。

1966年

3月12日，致信劉少奇，提出“備戰(zhàn)備荒為人民”。

3月底，錯誤地指責由彭真主持制定的文化革命五人小組《關于當前學術討論的匯報提綱》。

5月7日，作出“五·七指示”，提出人民解放軍“應該是一個大學校”，各行各業(yè)要以本業(yè)為主，“兼學別樣”，“教育要革命”等。

5月16日，中共中央政治局擴大會議通過毛澤東主持制定的《中國共產(chǎn)黨中央委員會通知》，對當時黨和國家政治形勢作了嚴重錯誤的估計。

8月1日至12日，主持召開中共八屆十一中全會，通過《關于無產(chǎn)階級文化大革命的決定》。會議期間，印發(fā)了毛澤東5日寫的《炮打司令部--我的一張大字報》，不點名地批評了劉少奇、鄧小平。5月的中央政治局擴大會議和這次會議的召開，是“文化大革命”全面發(fā)動的標志。

8月18日至11月26日，在北京先后八次接見來自全國各地的院校師生和紅衛(wèi)兵。

1967年

1月，對上海“一月革命”表示支持。此后奪權之風遍及全國。

1月23日，批示《發(fā)出中國人民解放軍堅決支持革命左派群眾的決定》。

2月11日和16日，譚震林、陳毅、葉劍英、李富春、李先念、徐向前、聶榮臻等不滿林彪、江青一伙的倒行逆施，對“文化大革命”的錯誤做法提出了強烈的批評，是為“大鬧懷仁堂”。毛澤東在聽取了中央文革小組的匯報后，表示很不滿意。

6月17日，我國第一顆氫彈爆炸成功。

7月至9月，視察華北、中南和華東地區(qū)，號召“實現(xiàn)革命的大聯(lián)合”，指出“正確地對待干部”。

8月底，批準對中央文革小組成員王力、關鋒實行隔離審查。1968年1月，又對戚本禹實行隔離審查。

1968年

1月16日，對江青等人送來的所謂“伍豪等脫離共產(chǎn)黨啟事”等材料作出重要批示：“此事早已弄清，是國民黨造謠污蔑”，使他們誣陷周恩來的圖謀未能得逞。

10月13日至31日，主持召開中共八屆十二中全會，在極不正常的情況下，通過誣陷劉少奇并開除他的黨籍的錯誤決定。

12月22日，“知識青年到農(nóng)村去，接受貧下中農(nóng)的再教育，很有必要”的指示，在《人民日報》發(fā)表，知識青年上山下鄉(xiāng)的熱潮由此開始。