新中國成立之后，周與毛和而不同，表示自己的反對意見主要有兩次，結果，周只是盡職責之守小提建議，就惹來毛的大翻臉。

第一次是1956年鑒于經濟發(fā)展過熱，周提出“反冒進”。應該說，這時周還是據實論理，大膽工作，大概還沒有過多考慮毛的情緒，就像魏征對唐太宗犯顏進諫那樣。1956年2月8日周主持第24次國務會議時說：“超過現(xiàn)實可能和沒有根據的事，不要亂提，不要亂加快，否則就很危險。”他說對群眾不要潑冷水，“但領導者的頭腦發(fā)熱了的，用冷水洗洗，可能會清醒些”。4月中央政治局會議，毛提出追加投資，周和大多數(shù)人都反對，會后又耐心勸毛，說我作為總理從良心上不能同意這個決定，毛就大不悅，離開北京。1957年10月9日在八屆三中全會上毛的發(fā)言是《做革命的促進派》，說黨委應該是促進委員會，你們那么多人要組織促退委員會，我也沒辦法。將領導層分成“促退”、“促進”兩派，這就有點以分裂相威脅的味道，毛要翻臉了。他毫不客氣地對周說，你“反冒進”，我是反“反冒進”的。接著就是一連串的追擊。周也萬沒有想到毛會這樣固執(zhí)，這樣情緒化地處理問題。就像唐太宗終于忍不住魏征的一再進諫而大發(fā)脾氣了。而在戰(zhàn)爭時期毛總是多聽下級意見，比較各種方案，慎之又慎，現(xiàn)在卻判若兩人。其實這是一切革命黨向執(zhí)政黨轉變過程中都會遇到的問題。

1958年1月杭州會議、南寧會議，3月成都會議，毛對周逢會必批。這期間給毛煽風點火的主要有柯慶施等人。其時全國上下都在狂熱興奮之中，連一些嚴肅的科學家也在為毛的“躍進”奇跡找科學依據。毛正在興頭上，黨的領導集團，甚至全國人民都在興頭上。只有周恩來、陳云等少數(shù)領導人清醒，他們能與毛翻臉而力挽狂瀾嗎？當然不能。周這時連話語權也沒有了。在1月南寧會議上，毛說周是“促退派”，影響了各部委、省委的情緒，并舉著柯慶施的一篇鼓吹“躍進”的文章質問周：“恩來，你是總理，你能寫出這樣的文章嗎？”這已不只是翻臉，是很不給面子，甚至有點逼宮之態(tài)了。但是周忍了，回京之后就主動提出辭職，毛又不許。他只好再忍。結果是1958年的全國胡來（時隔半個世紀，2008年胡錦濤總書記在紀念改革開放30周年大會上對黨史上的這種頭腦發(fā)熱、自亂其政的現(xiàn)象用了一個新詞：“折騰”）。

經過從1959年開始的三年困難時期，最后那場“大躍進”的鬧劇以毛錯、周對收場；但并未見到毛有什么正式的自我批評，或對周的褒獎。經過這次較量，周已完全明白用翻臉的辦法解決問題是根本不可取的。

周恩來與毛的第二次大分歧是關于“文化大革命”。這是政治路線之爭。

自1956年毛與周恩來、陳云在經濟思想上發(fā)生分歧后，漸漸又與劉少奇、周恩來等在政治路線上發(fā)生分歧，主要是對中國社會基本矛盾的分析和形勢的估計。先是對城鄉(xiāng)社會主義教育運動（即“四清”運動）有分歧，直發(fā)展到對“文化大革命”意見相左。在“四清”運動之初，毛提“黨內走資本主義道路的當權派”，劉少奇不理解，他說有個別人要走資本主義的路還可以，怎么會有一個“派”呢？他萬沒想到“文化大革命”事起，已不只是一個“派”的問題，而是全部打倒，連他這個主席也不能自保（葉劍英曾有一詞詠“文革”：“串連炮打何時了，罷官知多少？”）。最高層唯一保留下來還在工作的舊人就只有周一人了。

和1956年處理經濟問題不一樣，這次毛批準成立了一個“文革小組”，凌駕于黨中央、國務院之上。周這個總理對“文化大革命”的反對已不能再有任何正面表達。他所能做的只能是借有限的權力辦兩件事，一是盡量保護老干部。紅衛(wèi)兵要糾斗陳毅，周就站在人民大會堂門口聲色俱厲地說：“不行，除非你們從我身上踩過去。”國務院各部長已被沖擊得連生命都無保障，周就把他們分批遷到中南海里住，半是保護，半是辦公。二是抓生產。周帶著這支奇怪的“黑幫”部長隊伍，艱難地維持著最低的生產秩序，以求不要弄到全國人無飯吃。但是對政治方針、對“無產階級專政下繼續(xù)革命”、對全國瘋狂的個人崇拜、極左的政策，周不用說翻臉，他甚至不能有一點明顯的反對。因為，這時更不利的是已形成了兩個反革命集團：林彪集團和江青集團。周的地位已排到林彪之后，而江青又因其特殊的身份常在毛面前撥弄是非，陷害、刁難周，甚至設計摧殘他的身體。毛既離不開周，但又對周不放心，一度還曾掀起一個“批林批孔批周公”的小高潮。周對此心知肚明，但他更是連一點點翻臉的資格和條件也沒有了。