由中國科學院昆明動物研究所牽頭，聯(lián)合34個國內外科研團隊，歷時10年完成的“東南亞人群基因組計劃”一期研究，于近日發(fā)表在國際期刊《自然》上。這一研究揭開了東南亞人群的遺傳演化之謎，填上了全球人類基因組研究的“最后一塊拼圖”。那么，東南亞人群的遺傳多樣性體現(xiàn)在哪些方面？中國主導的這項研究有何新發(fā)現(xiàn)？通過基因研究人類起源，科學家從中得到了什么啟示？

東南亞人群基因組研究曾缺失

提到東南亞，很多人既熟悉又陌生，一方面東南亞各國是中國的鄰居，彼此交流密切；另一方面，東南亞國家眾多、民族構成復雜，中國乃至世界對它的深入認知都是有限的。

以基因研究為例，目前全世界已檢測67萬余人的全基因組（對個體整個基因組進行檢測），其中東南亞只占據了1.57%。而按照人口比例，東南亞有6.8億人，占世界總人口約8%。不僅如此，東南亞還是全世界主要的土著居民居住地，全世界共有4.7億土著居民，東南亞就有1.5億人。

一個現(xiàn)實情況是，世界上關于東南亞基因組的研究很少，這與東南亞在人類遺傳多樣性上的地位是不匹配的。按照分子人類學發(fā)現(xiàn)的智人遷徙理論，早期智人沿著海岸線進行遷徙，東南亞就是現(xiàn)代智人進入東亞的前一站，再加上其地處南亞、東亞和東南亞島嶼的交匯地帶，不僅有土著居民，還不斷有族群融合的過程，因此東南亞人群的遺傳多樣性呈自然上升趨勢。

如今，東南亞擁有30多個族群、五大語系（如南亞語系、南島語系、漢藏語系等）。但這樣一片遺傳多樣性豐富的區(qū)域，其人群基因組檢測極少，因此成了全球人類基因組研究缺失的“最后一塊拼圖”。

因適應進化產生諸多獨特基因

為了填上這“最后一塊拼圖”，中國科學院昆明動物研究所聯(lián)合泰國、柬埔寨等東南亞多國的34個科研團隊，組織發(fā)起了“中國西南與東南亞人類學聯(lián)合研究聯(lián)盟（CASEAC）”，建立了跨學科協(xié)同攻關團隊。研究團隊多次深入東南亞，包括高山、雨林等諸多過去分子人類學不曾涉足的區(qū)域和土著人口生活的區(qū)域，最終采集到涵蓋五大語系、6個國家、30多個族群共3023例個體的樣本。

研究人員對樣本進行了全基因組深度測序，同時為進一步探究遺傳信息，還采用了最新的高精度長讀長三代測序技術（能夠讀取更長DNA片段），最終將這些數(shù)據匯總為目前最完整的東南亞人群基因組變異數(shù)據集——SEA3K。有了這些數(shù)據，接下來就是生物信息學解讀。研究團隊通過開展系統(tǒng)的基因組學、群體遺傳學及分子進化研究，發(fā)現(xiàn)了很多值得關注的新內容。

研究發(fā)現(xiàn)，東南亞人群經過長期的適應進化，基因呈現(xiàn)出不少獨特之處。比如，在一號染色體上有一段區(qū)域的正選擇結構變異比全球人群的平均值高了15%。這一段區(qū)域涵蓋了多個和當?shù)厝颂卣飨嚓P的基因，有的基因與頭發(fā)有關，可通過形成卷發(fā)來增強散熱；有的與機體對外界刺激的反饋有關，可減輕熱帶雨林地區(qū)非常多見的蚊蟲叮咬反饋效應。在其他染色體區(qū)域也存在類似的基因變異，有的與皮膚色素調節(jié)有關，深膚色有助于應對熱帶地區(qū)的強烈紫外線；有的與身高有關，通過降低身高能增加身體比表面積來幫助散熱，這在氣候炎熱的東南亞地區(qū)很有必要。以上種種發(fā)現(xiàn)，都給自然選擇塑造現(xiàn)代人類表型多樣性提供了重要證據。

關于地中海貧血也有新發(fā)現(xiàn)。大家都知道，非洲人地中海貧血高發(fā)，這種疾病也不是一無是處，它在一定程度上可以幫助當?shù)厝藨獙ξ孟x叮咬帶來的瘧疾。而此次關于東南亞基因的研究也發(fā)現(xiàn)了類似的現(xiàn)象：當?shù)厝颂赜械幕蚋哳l變異與地中海貧血相關，這反映出不同區(qū)域人群在進化上適應環(huán)境的趨同性。

研究還發(fā)現(xiàn)了語言和遺傳的復雜性。按照傳統(tǒng)思維，使用共同語言的人群可能在血緣上是相同或者相近的。但是，對東南亞人群基因組的解析發(fā)現(xiàn)，不少擁有相同語言的當?shù)厝似鋵嵅皇莵碜酝粋€血緣祖先，其遺傳聚類和語言家族聚類并不一致，這反映出當?shù)厝巳涸诓粩嗷旌系倪^程中發(fā)生了復雜的遺傳交融和語言更替轉變。

另外，在疾病相關基因變異方面，此次研究也極大豐富了全球人群的基因組變異庫，且發(fā)現(xiàn)了不少過去認識有誤的疾病基因歸因。比如，一些在臨床變異數(shù)據庫中被標注為“致病性”的罕見基因在東南亞人群中其實很常見，這意味著之前所選擇、分析的疾病人群可能代表性不足，從而導致對致病基因推測錯誤。

人類史前演化地理邊界被重新定義

“我是誰？我從哪里來？我要到哪里去？”如果把這三大人生哲學問題放到整個人類群體中，就涉及對祖先遙遠歷史的探究。這次研究首次在東南亞土著人群中發(fā)現(xiàn)丹尼索瓦人（生活在上一個冰河時代的人類種群）的多次基因滲入，還鑒定出尼安德特人的基因滲入分布，拓展了科學家對人類史前演化的地理認知。

人類是單獨起源于非洲再擴散到全球？還是起源于非洲，并在擴散到全球過程中與當?shù)厝诵纬闪嘶蚪涣鳎窟@在學界一直爭論不休。

最早佐證后一個觀點的是尼安德特人的基因組研究。人類在走出非洲后與主要生活在歐洲的尼安德特人有了基因交流，使得今天撒哈拉沙漠以北的全世界人類身上都留下了1%至4%的尼安德特人基因。這一研究成果獲得了2022年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

那么，在東亞大地上是否也有類似尼安德特人的存在并且與現(xiàn)代智人產生了基因交流呢？2008年，科學家在今天西伯利亞南部的丹尼索瓦洞穴發(fā)現(xiàn)了一例獨特的古人類化石，將其命名為丹尼索瓦人。丹尼索瓦人在亞洲的分布擴散很特別，他們廣泛地在東亞大地活動，比如，我國甘肅夏河和臺灣都發(fā)現(xiàn)了丹尼索瓦人的化石。來自基因的證據顯示，丹尼索瓦人的擴散不僅限于東亞地區(qū)，東南亞、大洋洲甚至美洲都有其基因痕跡。

綜上所述，來自尼安德特人和丹尼索瓦人這些古人類的研究改變了非洲單一起源學說，佐證了人類在走出非洲之后與當?shù)厝巳哼M行基因交流的事實，豐富了人類起源學說。

回到這次對東南亞人群的研究，其結論同樣夯實了這一證據。在東南亞人群中，研究人員毫不意外地發(fā)現(xiàn)了尼安德特人的基因痕跡，畢竟當人類走出非洲后遇到的第一批其他人類就是尼安德特人，并在完成基因交流后進一步擴散。同時，研究人員還發(fā)現(xiàn)了丹尼索瓦人基因的滲入，東南亞的多個人群中均檢測到了丹尼索瓦人的基因痕跡，而且這些基因具有多次滲入的特點，反映出當年古老的人類祖先進行了復雜多樣的地區(qū)及時間段混合。

此次對東南亞人群的研究提示：生活在原來歐亞大陸的古人類分布范圍遠遠超出人們過去的認知，古人類與現(xiàn)代智人基因交流的深度更深、廣度更廣。深入研究古人類，豐富人類起源理論，將對未來人類的環(huán)境適應、演化等提出新的見解。

為解析人類遺傳多樣性樹立新標桿

可能有人會疑惑，如此大費周章地研究東南亞人群，跟中國有什么關系？東南亞地區(qū)和中國山水相依，彼此不僅有地理上的關聯(lián)，更有人群和基因上的交流，此前已有不少研究予以佐證。而此次研究進一步證實了東南亞人群和東亞人群之間存在密切的基因交流：這兩個群體通過基因交流貢獻了4個主要遺傳成分，基因記錄揭示了新石器時代中國南方從事農業(yè)的群體朝東南亞擴張的過程，甚至一些過去被認為主要存在于藏族的遺傳特征，也在中國西南及其鄰國的非漢族人群中出現(xiàn)，反映出人群從中國西南部向東南亞遷徙的過程。

從這個角度來看，通過研究東南亞人群基因這一人類基因組“南方盲區(qū)”，可以對東南亞人乃至全球人類基因交流和適應提供更新的思路。

另外，相關研究成果能為多個領域尤其是生物醫(yī)藥健康領域提供參考。比如，此次研究發(fā)現(xiàn)東南亞人群在適應當?shù)丨h(huán)境過程中出現(xiàn)了身高、膚色、毛發(fā)及皮膚敏感性等諸多方面的獨特演化，加深了人們對于人類表型和環(huán)境互作機制的認知；對東南亞人群基因組的發(fā)掘不僅修正了一些致病性基因的錯誤歸因，還發(fā)現(xiàn)了東南亞人群遺傳、環(huán)境和疾病的相互作用，這對后期針對性地研發(fā)藥物、疫苗提供了依據，可推動區(qū)域精準醫(yī)療的發(fā)展；東南亞存在很多跨境民族，其遺傳與文化多樣性為健康差異研究提供了樣本，隨著我國和東南亞國家的交流日漸密切，將進一步奠定東盟區(qū)域疾病聯(lián)防聯(lián)控的基礎。

自古以來，東南亞地區(qū)與我國有著源源不斷的基因交流，也有古人類如丹尼索瓦人的廣泛分布擴散，如今更是“一帶一路”的核心區(qū)域。此次開展的東南亞人群基因研究是中國主導的跨國合作范式，為解析人類遺傳多樣性樹立了新標桿。目前，中國科學院昆明動物研究所聯(lián)合國際合作伙伴已啟動“東南亞基因組計劃”二期工程，致力于構建覆蓋東南亞全域的萬人級高分辨率基因組圖譜，以深度解析東南亞大陸人群與東南亞島嶼人群的遺傳多樣性關聯(lián)，拓展人類對于泛基因組多樣性的認知。

延伸閱讀

人類起源學說爭議大

關于現(xiàn)代人的起源長期有兩種觀點對峙，一種是多地起源學說，一種是非洲起源學說。前者認為直立人在各地區(qū)獨立進化出了智人，主要依據是化石研究；后者認為現(xiàn)代人是由非洲走出的智人進化而來，并替代了各地本土的古人類，主要依據的是分子人類學研究。很早之前，科學家就開始通過發(fā)掘化石來探尋人類起源，成果斐然。如被稱為“人類祖母”的露西猿人化石，被認為是最早直立行走的人類之一；在云南元謀發(fā)現(xiàn)的元謀人化石，是東方直立人的典型代表；現(xiàn)代人類則屬于智人群體。已故古人類學家、中國科學院院士吳新智是多地起源學說的提出者之一，他依據多地發(fā)掘出的古人類化石年代順序、形態(tài)特征異同、漸進變化乃至文化遺物等特征，提出了古人類連續(xù)演化的學說。

而非洲起源學說主要依據的是分子人類學對于基因的解析。上世紀80年代，科學家率先對線粒體（細胞中的一種包含DNA的細胞器）DNA進行了探究。線粒體DNA較小且呈現(xiàn)出母系遺傳的特征，所以理論上可以根據線粒體信息追溯共同祖先。研究人員對全球147位不同代表性地域來源的女性的線粒體DNA進行檢測發(fā)現(xiàn)，這些線粒體DNA相同的人有一個共同的母系祖先——一位生活在約20萬年前的非洲女性。隨著更多研究的開展，在至今已檢測幾十萬甚至更多人群的基礎上，這一結論依然成立。基于父系遺傳的Y染色體溯源同樣也得出了類似的結論，即人類Y染色體的共同祖先也來自一位非洲祖先，這個時間段大概距今13萬年。時間上的差異倒不是什么大問題，畢竟共同祖先未必是一個人，更可能是一群處于那個時代有親屬關系的人。于是，非洲起源論成為分子人類學的主流。

直到尼安德特人和丹尼索瓦人這些古人類化石被發(fā)現(xiàn)，佐證了人類走出非洲之后與當?shù)厝巳哼M行基因交流的事實，豐富了人類起源學說。

值得一提的是，古人類起源和我們提到的文明時代在時間尺度上是兩個不同的階段。探討古人類起源往往動輒以數(shù)萬年為尺度，而人類進入文明時代僅是萬年以內的尺度，所以兩者不應混淆。此外，人類起源研究仍在繼續(xù)，也許未來會有更多新的發(fā)現(xiàn)。

（作者為中國科學院西南生物多樣性中心生物學博士）