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自2019年12月初新型冠狀病毒肺炎暴發(fā)以來，中國和世界上許多國家的研究人員、科研機(jī)構(gòu)和制藥公司都紛紛表示，要投入和加快疫苗研發(fā)。因?yàn)?，對于病毒感染性疾病，只有疫苗才最有可能徹底消滅它?/p>

那么，對于新冠肺炎疫苗的研發(fā)，面臨著哪些困難和障礙，又有哪些途徑可以探索？

新冠肺炎疫苗研發(fā)沒有先例可循

研發(fā)抗新型冠狀病毒的疫苗是一種全新的科學(xué)探索。因?yàn)椋裆袩o針對某種冠狀病毒的疫苗和藥物研發(fā)出來，不可能依葫蘆畫瓢，可以說八字還沒有一撇。不過，一個有利的因素是，2003年嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）暴發(fā)后，全球十多個國家的科學(xué)家花了約20個月才得到SARS病毒的基因組序列；但此次疫情暴發(fā)一個月左右，中國已經(jīng)聯(lián)合其他國家科學(xué)家完成了對新型冠狀病毒的測序，并且成功分離出了高滴度的病毒毒株（即病毒能大量生長的毒株），這為研發(fā)疫苗和藥物打下了基礎(chǔ)。

現(xiàn)在能看到的是，研發(fā)疫苗的項(xiàng)目已經(jīng)在中國和世界其他國家的研究機(jī)構(gòu)和生物科技公司啟動，包括英國、美國、比利時、德國、加拿大、俄羅斯和澳大利亞等國。

盡管研制疫苗的機(jī)構(gòu)和研究人員眾多，但是，在技術(shù)路線上，各家都是在探索，目前更多的是初步的解釋、假說，或者是借鑒其他疾病疫苗研發(fā)的經(jīng)驗(yàn)，如流感疫苗。

疫苗研發(fā)首先要確認(rèn)疫苗的靶點(diǎn)，選擇抗原。所謂抗原就是病毒，但是不能用有活性的全病毒，否則就會讓人感染，因此需要選取新型冠狀病毒上的某一個分子或多個分子，或基因片段，這些分子和基因片段就是抗原。用它們來制成疫苗注射到人體，可以刺激人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體來中和（抑制、抗御和滅活）病毒，從而起到避免感染和發(fā)病的目的。

迄今，人類針對其他疾病的疫苗研發(fā)方式主要有兩種，一種是傳統(tǒng)的滅活疫苗，需要在足夠安全級別的實(shí)驗(yàn)室來做病毒培養(yǎng)、滅活。另一種是基因工程疫苗。因此，抗新型冠狀病毒的疫苗也可以采用滅活疫苗和基因工程疫苗這兩種方式來研制。

方案一：研制滅活疫苗

第一種方式是嘗試仿照滅活疫苗的方式來研發(fā)新冠肺炎疫苗。

研發(fā)滅活疫苗可以用流感疫苗的研發(fā)來理解。現(xiàn)在的流感疫苗分為全病毒滅活疫苗、裂解疫苗和亞單位疫苗。每種疫苗均含有甲1亞型、甲3亞型和乙型3種流感滅活病毒或抗原組分，并且這三種疫苗的免疫原性（免疫刺激作用）和副作用差別也不大。

上世紀(jì)七八十年代，在裂解疫苗的基礎(chǔ)上，又研制出了毒粒亞單位和表面抗原，即HA和NA疫苗。通過選擇合適的裂解劑和裂解條件，將流感病毒表面的兩種糖蛋白血凝素（HA）和神經(jīng)氨酸酶（NA）裂解下來，選用適當(dāng)?shù)募兓椒ǖ玫郊兓腍A和NA蛋白。這兩種蛋白幫助流感病毒進(jìn)入人體呼吸道細(xì)胞，導(dǎo)致人發(fā)病。這兩種蛋白也就是流感病毒的關(guān)鍵抗原，能刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，以它們?yōu)榭乖瞥梢呙?，可以刺激人體產(chǎn)生針對整個流感病毒的抗體，中和流感病毒。

另外，制備流感滅活疫苗必須使用特殊的無菌雞胚，使新流行的流感病毒的抗原變異株（即變異的HA和NA蛋白，每年都會產(chǎn)生變化）必須能在雞胚中高效復(fù)制，才有可能生產(chǎn)大量流感病毒以制備疫苗。

所以，要制作新冠肺炎滅活疫苗，就要提取出新冠病毒或新冠病毒的一部分，如新冠病毒的S-蛋白，這個蛋白與人體肺泡和呼吸道細(xì)胞上的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）蛋白（受體）結(jié)合，然后入侵人體。但是，在制作時要對其滅活。

方案二：研發(fā)基因工程疫苗

基因工程疫苗是用基因工程方法或分子克隆技術(shù)，分離出病原的保護(hù)性抗原基因，將其轉(zhuǎn)入原核或真核細(xì)胞系統(tǒng)，如酵母、細(xì)菌、昆蟲細(xì)胞或哺乳動物細(xì)胞中進(jìn)行表達(dá)，產(chǎn)生該病毒的保護(hù)性抗原，制成疫苗，并且要將病原體的毒力相關(guān)基因刪除掉，使其不帶毒力。

基因工程疫苗可以分為基因工程重組亞單位（亞基）疫苗、重組活載體疫苗、基因缺失或突變疫苗、基因（核酸）疫苗、合成肽疫苗、單克隆抗體疫苗，以及轉(zhuǎn)基因植物疫苗等多種類型。

以亞基疫苗為例，可以闡明新冠肺炎疫苗是如何通過基因工程來制作的。亞基疫苗是利用病原體結(jié)構(gòu)的某一部分，即亞基制得的疫苗?，F(xiàn)在，桿狀病毒-昆蟲細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)已被普遍用于表達(dá)異源基因的最佳表達(dá)系統(tǒng)之一，在該系統(tǒng)中表達(dá)的人乙型肝炎病毒表面抗原蛋白已經(jīng)與乙型肝炎病毒表面相應(yīng)的天然蛋白結(jié)構(gòu)非常類似，而且產(chǎn)量也相當(dāng)理想。因此，可以用昆蟲細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)來生產(chǎn)乙型肝炎病毒表面抗原蛋白，再用后者作為抗原來制作疫苗。此外，還可以使用質(zhì)粒-大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng)生產(chǎn)亞基疫苗。

生產(chǎn)亞基疫苗首先要鑒定出病原體中哪些成分能夠激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生抗體，如單純皰疹病毒1型（HSV-1）的衣殼糖蛋白D（gpD）、口蹄疫病毒衣殼蛋白1（VP1）都是能刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)抗體的抗原成分，再分離出編碼該蛋白亞基的基因，然后轉(zhuǎn)移到特定的載體DNA，如大腸桿菌質(zhì)粒DNA上，再大量增殖大腸桿菌，在菌體溶解后，就可獲得大量相應(yīng)的病毒蛋白亞基，即gpD和VP1。然后把這些病毒蛋白亞基純化，并與輔劑混合，就能以它們作為抗原，生產(chǎn)大量該病毒的亞基疫苗。具有代表性的是單純皰疹病毒疫苗、口蹄疫病毒疫苗、人乙型肝炎病毒疫苗等。

同樣，如果經(jīng)研究表明新冠病毒的S-蛋白這種抗原能刺激人體產(chǎn)生抗御新冠病毒的抗體，就可以分離編碼S-蛋白的基因，然后轉(zhuǎn)移到大腸桿菌質(zhì)粒DNA上，經(jīng)過大量增殖，獲得大量的S-蛋白，以其為抗原，并輔以佐劑，生產(chǎn)出抗新型冠狀病毒的基因工程疫苗，即亞基疫苗。

相對而言，基因工程疫苗比傳統(tǒng)滅活疫苗具有更多優(yōu)點(diǎn)，如疫苗純度高，可以降低生產(chǎn)成本，安全性更高，效果更可靠，而且生產(chǎn)過程快，可進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)。

根據(jù)這些情況，很可能抗新型冠狀病毒的疫苗會采用基因工程疫苗的多種方式來制作。

至于納米疫苗，其原理是在陽離子脂質(zhì)納米粒子內(nèi)導(dǎo)入極微量（10-100微克）的病原體核酸，如新冠病毒的核酸。但前提是，脂質(zhì)納米粒子具有足夠的包容空間和較強(qiáng)的吸附病毒核酸的能力。而且新冠病毒的核酸可以提取或克隆出來，并且要證實(shí)核酸具有免疫原性，即能刺激人體產(chǎn)生抗體。

疫苗研制面臨的困難和所需時間

對于研制抗新型冠狀病毒疫苗，一些研究人員信心滿滿，表示4個月或半年就可以研發(fā)出來。但是，謹(jǐn)慎一點(diǎn)的科學(xué)家則表示，疫苗研發(fā)是一個系統(tǒng)工程，從實(shí)驗(yàn)室開始，到工藝開發(fā)和生產(chǎn)，到動物試驗(yàn)和安全評估，再到人體1-3期試驗(yàn)、安全性和有效性評估，需要大量的科研人員參與，更需要大量研究經(jīng)費(fèi)的支撐，有的歷經(jīng)多年還沒能研制出來，如艾滋病疫苗。

即使實(shí)驗(yàn)室能在短時間內(nèi)完成新冠肺炎疫苗的研發(fā)，而且也能通過動物試驗(yàn)，但離成功研發(fā)出實(shí)用疫苗也還有很大距離。因?yàn)?，人體試驗(yàn)過程長且充滿變數(shù)。臨床試驗(yàn)一般分為1-3期三個研究階段。

1期臨床試驗(yàn)是初步考察疫苗對人是否安全，一般需要幾十至百位受試者。2期臨床試驗(yàn)主要是進(jìn)行疫苗劑量的探索研究，以及進(jìn)行初步的有效性評價和考察，一般需要幾百到上千位受試者。3期臨床試驗(yàn)是為了全面評價疫苗的有效性和安全性，需要數(shù)千到幾萬例受試者。整個1-3期試驗(yàn)完成，常規(guī)情況下需要5-10年。

另一方面，研制突發(fā)性傳染病疫苗還有一個短板，即疫苗進(jìn)入2期和3期臨床試驗(yàn)（有時是在1期）時，疫情可能已經(jīng)得到相當(dāng)程度的控制，并且消失，因而很難有大量受試者參與疫苗試驗(yàn)。這也是為何2003年已經(jīng)進(jìn)入人體試驗(yàn)第1期的SARS疫苗停下來的重要原因之一。同時，新冠病毒還有變異的可能。對于變異病毒，原先研發(fā)的疫苗是否依然有效和安全，也需要重新驗(yàn)證。

中國疾病預(yù)防控制中心主任高福對疫苗研發(fā)的回應(yīng)是：“我可以拍著胸脯講，這個疫苗肯定會成功的。我們要相信科學(xué)、相信人類集體智慧結(jié)晶的結(jié)果——知識，也就是認(rèn)知。這個知識告訴我們，（對于）這樣的病毒，疫苗是能開發(fā)出來的。”

中國科技部的回應(yīng)是，新冠病毒是一個新型的冠狀病毒，在疫苗研制方面，為了提高成功率，正在并行推進(jìn)多個技術(shù)，以便能夠早日實(shí)現(xiàn)疫苗研發(fā)的成功。

在抗新型冠狀病毒疫苗的研制中，唯一不能確定的，就是要用多長時間才能研制出來。但愿這個時間不會太長。

相關(guān)新聞

新冠肺炎疫苗

研制進(jìn)展

2020年1月24日，中國疾病預(yù)防控制中心已成功分離我國首株新冠病毒毒株。分離出新冠病毒的毒株，意味著有了疫苗的種子株，疫苗種子株可培養(yǎng)成疫苗株，這就為疫苗的研發(fā)奠定了基礎(chǔ)。

同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)平臺與斯微（上海）生物科技有限公司合作，1月28日已緊急完成納米疫苗的立項(xiàng)備案。研究人員利用相關(guān)平臺技術(shù)，快速合成針對本次新冠病毒關(guān)鍵靶點(diǎn)的多種不同抗原序列的信使RNA（mRNA），并通過納米脂質(zhì)（LPP）載藥技術(shù)制備成制劑，通過體內(nèi)、動物試驗(yàn)，篩選和驗(yàn)證有效抗原，在此基礎(chǔ)上將能在40天內(nèi)完成大規(guī)模預(yù)防性新冠肺炎疫苗樣品的生產(chǎn)、制備。

美國國家衛(wèi)生研究院的研究人員表示，正在研究針對新冠病毒的疫苗。目前病毒疫苗開發(fā)平均耗時約3.25個月，在信使RNA（mRNA）疫苗技術(shù)的幫助下，新冠病毒疫苗研發(fā)有望更迅速。預(yù)計幾個月后可以進(jìn)行第一階段臨床試驗(yàn)，可能一年以后會有疫苗進(jìn)入市場。

世界衛(wèi)生組織總干事譚德塞2月11日在瑞士日內(nèi)瓦表示，為應(yīng)對新冠病毒疫情，全球科研機(jī)構(gòu)和制藥公司正加緊相關(guān)疫苗研發(fā)和抗病毒藥物試驗(yàn)。一些病毒疫苗研發(fā)新技術(shù)有望縮短新冠肺炎疫苗研發(fā)時間，新冠肺炎疫苗有望在18個月內(nèi)準(zhǔn)備就緒。

據(jù)新華社發(fā)布的消息，在新冠肺炎疫苗研發(fā)中，脫氧核糖核酸（DNA）疫苗和信使RNA（mRNA）疫苗這兩種相對較新的疫苗類型因各自優(yōu)勢而被寄予厚望。DNA疫苗使用來源于病毒的、被稱為“質(zhì)粒”的一小段環(huán)狀DNA片斷，注射到肌肉中能夠誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生良好的免疫應(yīng)答，安全性和可靠性高。在中國國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制2月15日召開的新聞發(fā)布會上，科技部中國生物技術(shù)發(fā)展中心主任張新民表示，為確保疫苗盡早研發(fā)成功，在科研攻關(guān)應(yīng)急項(xiàng)目中并行安排了多條技術(shù)路線，包括滅活疫苗、mRNA疫苗、重組蛋白疫苗、病毒載體疫苗、DNA疫苗等并行推進(jìn)。目前，中國各研究團(tuán)隊(duì)的研發(fā)進(jìn)度與國際進(jìn)展基本保持同步，部分疫苗品種已經(jīng)進(jìn)入動物試驗(yàn)階段。