俗話說：種瓜得瓜，種豆得豆。但是，中國科學(xué)家的一項科學(xué)發(fā)明打破了這一慣性思維。武漢一家生物制藥公司利用基因工程技術(shù)讓稻米搖身一變，成為生產(chǎn)人血清白蛋白（HAS）的“種子”。這種特殊水稻，可以制成植物源重組人血清白蛋白注射液（HY1001）。這不是天方夜譚，目前新藥已完成三期臨床試驗(yàn)，進(jìn)入審批流程，研究團(tuán)隊正在建設(shè)年產(chǎn)1200萬支注射液的規(guī)?；a(chǎn)基地。

尋找一種安全、高效、可持續(xù)的人血清白蛋白生產(chǎn)方法，一直是全球科學(xué)家共同面臨的重大課題。那么，中國的這一研究成果能緩解人血清白蛋白供應(yīng)不足嗎？“稻米造血”技術(shù)是何原理？應(yīng)怎樣看待“植物制造”？

1 人血清白蛋白需求巨大

用水稻來生產(chǎn)人血清白蛋白不僅是一種科學(xué)技術(shù)創(chuàng)新，更重要的是，有望滿足人們對人血清白蛋白的巨大需求。

人血清白蛋白是由585個氨基酸殘基組成的單鏈蛋白質(zhì)，是血漿中最豐富的蛋白質(zhì)。它在肝臟中合成后分泌進(jìn)入血液，約占血漿總蛋白含量的55%至60%，是一種血液產(chǎn)品。其最重要的生理作用之一是維持血液滲透壓，對循環(huán)血液容量起穩(wěn)定調(diào)節(jié)作用，同時是激素、酶、藥物和毒素等物質(zhì)的運(yùn)載體。在血液循環(huán)中，每5克人血清白蛋白保留循環(huán)內(nèi)水分的能力，相當(dāng)于100毫升血漿或200毫升全血的功能，能有效起到增加循環(huán)血容量和維持血漿膠體滲透壓的作用。

從實(shí)際應(yīng)用來看，人血清白蛋白主要有4個用途：一是診斷和治療疾?。欢禽o助生產(chǎn)疫苗；三是作為藥物或其他分子的載體；四是增強(qiáng)干細(xì)胞治療的療效。

具體來說，人血清白蛋白在臨床上用于治療多種病癥，包括休克、創(chuàng)傷、出血、腦水腫及損傷引起的顱壓升高、急性呼吸窘迫綜合征、血液透析、肝臟疾病和低白蛋白血癥等。健康成年人需要具備正常的人血清白蛋白濃度，才能維持正常的生理功能，這個濃度水平是35-50克/升。如果患上肝硬化、營養(yǎng)不良、腎病綜合征和敗血癥等疾病，血液循環(huán)中的人血清白蛋白水平下降，進(jìn)展為低白蛋白血癥（住院患者常發(fā)生）時，就需要用到人血清白蛋白進(jìn)行治療。

人血清白蛋白還是穩(wěn)定疫苗的重要成分。它有較強(qiáng)的結(jié)合能力，可以附著在疫苗表面，避免不必要的聚集和顆粒形成，從而阻止疫苗在生產(chǎn)、配制、儲存的整個周期發(fā)生不良的非特異性吸附，有效維護(hù)疫苗質(zhì)量。而且，由于具有強(qiáng)大的抗氧化能力，人血清白蛋白能避免疫苗的活性成分發(fā)生不良改變。一些疫苗利用人血清白蛋白作為賦形劑（藥物制劑中除主藥以外的附加物，也稱輔料）來實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定作用，如麻疹、腮腺炎、水痘和風(fēng)疹疫苗。

作為一種載體蛋白，人血清白蛋白一方面體現(xiàn)出高水平的生物相容性、生物降解性和非免疫原性；另一方面在血流中表現(xiàn)出顯著的穩(wěn)定性，半衰期較長，約為19天，能有效進(jìn)出血管。這些特點(diǎn)決定了它可以運(yùn)載激素、脂肪酸和藥物，并且對pH值的平衡（酸堿平衡）有至關(guān)重要的作用。它還有促進(jìn)被動和主動藥物靶向的能力，如可以增加青霉素、阿司匹林、磺胺類藥物的有效作用時間，防止藥物過早代謝。

此外，人血清白蛋白是細(xì)胞培養(yǎng)基中不可或缺的成分，它能促進(jìn)多種類型細(xì)胞的生長，尤其是干細(xì)胞，包括間充質(zhì)干細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞、誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞和免疫細(xì)胞等。

2 “藥用”蛋白量產(chǎn)是一大難題

人血清白蛋白的廣泛用途使之成為醫(yī)療領(lǐng)域大規(guī)模使用的藥用蛋白，每年全球市場需求量在600噸左右，市場價值大約30億美元，而中國每年的需求量為150噸至180噸，其中六成以上依賴進(jìn)口。

目前，人血清白蛋白的主要來源是獻(xiàn)血，對血液分級過濾后獲得。但通過血液提取的人血清白蛋白產(chǎn)量較少，遠(yuǎn)不能滿足實(shí)際需要，且價格昂貴，約5美元/克。而且，通過獻(xiàn)血提取白蛋白的方式還存在隱患，如可能造成艾滋病、肝炎病毒、梅毒和其他傳染性疾病的傳播。以上種種，都限制了人血清白蛋白的產(chǎn)量。

自1981年首次從人肝臟cDNA文庫中克隆得到人血清白蛋白基因cDNA（指在體外經(jīng)過逆轉(zhuǎn)錄后與RNA互補(bǔ)的DNA鏈）全序列后，研究人員一直嘗試?yán)没蚬こ碳夹g(shù)在不同物種中高效表達(dá)和產(chǎn)出重組人血清白蛋白，雖然有一定效果，但產(chǎn)量不高，且高度純化比較困難。

現(xiàn)在，研究人員主要利用微生物作為生物反應(yīng)器，來生產(chǎn)人血清白蛋白，如采用大腸桿菌、酵母等微生物發(fā)酵制備。這類方法也有一些缺點(diǎn)，如微生物環(huán)境與人體環(huán)境差異較大，生產(chǎn)出的人血清白蛋白生物活性低，摻雜的微生物毒素也難以徹底去除，而且生產(chǎn)工藝復(fù)雜，很難形成規(guī)?；?。

科學(xué)家的探索方向也投向過動物，即利用轉(zhuǎn)基因動物作為生物反應(yīng)器來生產(chǎn)人血清白蛋白。如湖北省農(nóng)業(yè)科學(xué)院的研究團(tuán)隊在2001年通過分子生物技術(shù)，重組了能在豬肝臟中合成的人血清白蛋白融合基因，將其注射到豬的受精卵中，經(jīng)嚴(yán)格檢測培育出帶人基因的轉(zhuǎn)基因豬。在3頭轉(zhuǎn)基因豬中，人血清白蛋白產(chǎn)量最高的能在血液中達(dá)到20.3克/升。但由于分離提純的問題，這種動物源性人血清白蛋白至今沒有達(dá)到量產(chǎn)和臨床使用的標(biāo)準(zhǔn)。

總體上看，國內(nèi)外利用轉(zhuǎn)基因動物來制備人重組白蛋白或其他蛋白產(chǎn)品都優(yōu)缺點(diǎn)共存。與傳統(tǒng)的微生物表達(dá)系統(tǒng)相比，動物生物反應(yīng)器的優(yōu)點(diǎn)是所生產(chǎn)的蛋白質(zhì)生物活性高，非常接近天然產(chǎn)品；表達(dá)量大、成本低、產(chǎn)量較高；產(chǎn)品相對容易提純、質(zhì)量較高，可最大程度避免化學(xué)及生物毒素的污染；容易產(chǎn)業(yè)化，外源目的基因能夠遺傳，可通過動物繁殖擴(kuò)群進(jìn)行規(guī)?；a(chǎn)。

但是，利用轉(zhuǎn)基因動物來制備人重組白蛋白也存在不少缺點(diǎn)：把人類基因片段插入動物基因組內(nèi)是隨機(jī)的，存在很多不可控的因素，包括目的基因（如編碼人血清白蛋白的基因）的整合與表達(dá)效率較低；有可能引起宿主細(xì)胞基因突變；轉(zhuǎn)基因模型與預(yù)期結(jié)果不符，或造成轉(zhuǎn)基因動物的機(jī)能紊亂；動物自身的相關(guān)蛋白質(zhì)在純化中很難完全去除，容易引起使用者的過敏反應(yīng)。鑒于此，也有研究人員認(rèn)為，轉(zhuǎn)基因動物并非生產(chǎn)人血清白蛋白的理想生物反應(yīng)器。

3 利用水稻有望制出多種蛋白質(zhì)藥物

在嘗試了種種方式之后，采用植物生物反應(yīng)器來生成人血清白蛋白成為一種比較可行的選擇。植物生物反應(yīng)器是指通過基因工程途徑，以常見的農(nóng)作物作為“化學(xué)工廠”，通過大規(guī)模種植，生產(chǎn)具有高經(jīng)濟(jì)附加值的醫(yī)用蛋白、工農(nóng)業(yè)用酶、生物可降解塑料等生物制劑的方法。

從細(xì)菌到植物、動物和人，整個生命世界其實(shí)都使用著同一套遺傳密碼，這使得利用植物來制造人類蛋白質(zhì)成為可能。我國科學(xué)家經(jīng)過多年探索發(fā)現(xiàn)，水稻可以成為實(shí)用又理想的植物生物反應(yīng)器。

把人類基因組中合成人血清白蛋白的一個染色體片段，插入水稻胚乳細(xì)胞的基因組進(jìn)行生物育種，就有可能讓這種基因工程水稻升級為生物反應(yīng)器。水稻在生長過程中，通過光合作用能自動合成人血清白蛋白，并儲存在米粒中，待稻谷收割后將稻米脫殼、粉碎，就能提取人血清白蛋白，而且可以多次純化、過濾、凍干，以制備人血清白蛋白藥物。這意味著，水稻的種子是一個蛋白生產(chǎn)車間，可以代替人的肝臟來合成蛋白質(zhì)。

人類培育馴化和食用大米（水稻）已有幾千年歷史，與水稻內(nèi)源蛋白具有長期接觸史，對稻米的雜質(zhì)蛋白也有很高的耐受性和相容性，即便轉(zhuǎn)基因水稻生產(chǎn)的人血清白蛋白在提純上達(dá)不到百分之百，也不會引發(fā)人的過敏和免疫反應(yīng)。所以，由水稻產(chǎn)生的植物源性人血清白蛋白比動物源性人血清白蛋白的安全性更高。

當(dāng)然，水稻生產(chǎn)的人血清白蛋白也需要極大提高純度。現(xiàn)在，研究人員對植物源重組人血清白蛋白注射液（HY1001）進(jìn)行了檢測，純度已高達(dá)99.9999%。為了證明植物源性藥用人血清白蛋白的安全性和可靠性，研究團(tuán)隊做了嚴(yán)格的試驗(yàn)。最初，將當(dāng)時純度只有99%的人血清白蛋白里1%的水稻雜質(zhì)提取出來，以人體注射25倍的劑量注射到實(shí)驗(yàn)鼠體內(nèi)，連續(xù)注射28天，實(shí)驗(yàn)鼠無一死亡，生存良好。這意味著，即便人血清白蛋白摻雜有水稻雜質(zhì)，對于人來說也是安全的，因?yàn)槿祟愒缫涯褪芩尽?/p>

利用水稻生產(chǎn)人血清白蛋白還有另一個優(yōu)勢，對環(huán)境友好。水稻的種子就像一個高效的蛋白質(zhì)倉庫，通過精準(zhǔn)設(shè)計和調(diào)控，可以讓人血清白蛋白只在種子中表達(dá)，提取、保存都更方便。而且，水稻是自花授粉，不傳播花粉，也不會污染其他作物，生物安全性更高，對生態(tài)環(huán)境干擾更小。

按照我國研究團(tuán)隊的評估，現(xiàn)在一畝稻田可生產(chǎn)超過1.5千克的藥用人血清白蛋白。未來，畝產(chǎn)量有望進(jìn)一步提高，幫助治療更多缺乏人血清白蛋白的患者。

除了HY1001，我國研究團(tuán)隊還有其他產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗(yàn)，其中，治療兒童腹瀉和醫(yī)治心腦血管病的藥物均選擇了水稻胚乳細(xì)胞作為表達(dá)平臺，并利用基因工程技術(shù)進(jìn)行編輯改造。理論上，利用基因工程技術(shù)對水稻基因組進(jìn)行編輯改造，任何蛋白質(zhì)藥物都可以研制。

4 轉(zhuǎn)基因技術(shù)推動“植物制造”

利用水稻作為生物反應(yīng)器生成人血清白蛋白，是建立在轉(zhuǎn)基因技術(shù)迅猛發(fā)展并逐步成熟的基礎(chǔ)上的。

多年來，轉(zhuǎn)基因技術(shù)不僅可以把不同植物的基因轉(zhuǎn)到另一種植物中，還可以將微生物、動物和人的基因轉(zhuǎn)入植物中，推動“植物制造”，以生產(chǎn)人類社會需要的產(chǎn)品。比如，在某種植物中轉(zhuǎn)入其他植物基因的典型產(chǎn)品有延遲成熟的西紅柿、黃金大米（含β 胡蘿卜素）；在作物中轉(zhuǎn)入微生物基因的，有抗蟲害的蘇云金芽孢桿菌Bt蛋白（能對已知500多種鱗翅目、鞘翅目和雙翅目等害蟲有特異性殺滅作用）；在作物中轉(zhuǎn)入人或動物基因的，如上文介紹的能產(chǎn)出人血清白蛋白的水稻。

迄今為止，用水稻作為生物反應(yīng)器產(chǎn)生的植物源性產(chǎn)品有黃金大米、紫晶米、蝦紅大米等，后兩種均由我國科學(xué)家研發(fā)。

花青素具有抗氧化、抗衰老、保護(hù)血管等作用。2017年，華南農(nóng)業(yè)大學(xué)的研究團(tuán)隊把花青素合成相關(guān)的8個關(guān)鍵基因轉(zhuǎn)入水稻，實(shí)現(xiàn)了花青素在水稻胚乳特異合成，創(chuàng)造出首個富含花青素的水稻新品種紫晶米。2018年，該校的研究團(tuán)隊又引入至少4種轉(zhuǎn)基因，使之能夠在水稻胚乳中合成蝦青素（目前發(fā)現(xiàn)的自然界最強(qiáng)抗氧化劑之一，主要來自微生物），生產(chǎn)出蝦紅大米。

其實(shí)，除了水稻之外，能做植物生物反應(yīng)器的還有煙草、胡蘿卜、生菜、馬鈴薯、西紅柿、玉米等。煙草和生菜在莖葉中、馬鈴薯在塊莖中、西紅柿在果實(shí)中合成蛋白質(zhì)，玉米則與水稻一樣是在種子中建立生產(chǎn)系統(tǒng)，進(jìn)而生產(chǎn)各種藥物或營養(yǎng)產(chǎn)品。

總之，利用植物作為生物反應(yīng)器已經(jīng)成為研發(fā)和生產(chǎn)多種物質(zhì)和產(chǎn)品的重要途徑。植物源性重組人血清白蛋白注射液這類植物源性產(chǎn)品能否真正在市場中廣泛應(yīng)用，還需接受時間的檢驗(yàn)。而制約人血清白蛋白產(chǎn)量的一個問題是，能否在保證糧食安全的情況下兼具藥用？這也是科學(xué)家未來面臨的一個課題。