5月17日，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院孫倍成教授團隊和云南農(nóng)業(yè)大學(xué)魏紅江教授團隊合作，成功將10基因編輯供體豬的肝臟移植給一位71歲的肝癌患者，術(shù)后第7天患者能下地自由活動，沒有出現(xiàn)超急性和急性排斥反應(yīng)，肝功能恢復(fù)正常。這次手術(shù)，開創(chuàng)了基因編輯豬異種肝移植的先河。

此前，同樣曾引起醫(yī)學(xué)界矚目的人類首例基因編輯豬心臟移植、首例基因編輯豬腎移植手術(shù)，因受者大衛(wèi)·貝內(nèi)特、理查德·斯萊曼先后于2022年、2024年去世，似乎又為異種器官移植籠罩上了“失敗”的陰云。那么，人類為何執(zhí)著于研究異種器官移植？假以時日，異種器官移植會像同種器官移植般突破技術(shù)瓶頸，成為未來拯救人類生命的主流醫(yī)療技術(shù)嗎？

克服免疫排異是重中之重

異種器官移植是把不同物種的動物或細(xì)胞來源的活細(xì)胞、組織和器官移植給人或其他動物，如把豬的器官移植給人或黑猩猩。

人類歷史上最早的異種器官移植是把動物血液輸給人。1667年6月15日，一位15歲的男孩因水蛭叮咬而流血過多，法國路易十四的御醫(yī)讓-巴蒂斯特·德尼從一只綿羊身上抽取了12盎司（約340克）血液輸給男孩，后者因而得救。后來的科學(xué)家分析認(rèn)為，這次輸血成功很可能是因為僅有少量綿羊血真正輸入受者體內(nèi)，所以沒有引發(fā)嚴(yán)重排異反應(yīng)。

到了20世紀(jì)初，臨床醫(yī)生多次嘗試將羊、黑猩猩、猴子、兔子的腎、心、肝等器官移植給人，但無一例外，受者很快出現(xiàn)排異反應(yīng)及移植物衰竭，最終死亡。最成功的異種器官移植采用的是美國eGenesis公司研究團隊培養(yǎng)的尤卡坦迷你豬器官，2023年發(fā)表的一篇論文稱，把經(jīng)過基因編輯的尤卡坦迷你豬的腎移植到食蟹猴體內(nèi)，其中有一只食蟹猴已經(jīng)存活了兩年多。這是目前接受異種器官移植存活時間最長的受者，但遺憾的是，受者并非人類。

人類如何能在異種器官移植領(lǐng)域取得突破，終有一天安全用于醫(yī)療，是科學(xué)家孜孜不倦探索的目標(biāo)。

當(dāng)前異種器官移植面臨技術(shù)、倫理等問題。其中，導(dǎo)致異種器官移植屢屢失敗的主要原因是技術(shù)問題。

在技術(shù)方面，有很多難題需要解決，包括克服免疫排異反應(yīng)、控制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)凝血紊亂、提高移植物生理相容性、優(yōu)化免疫抑制劑使用方案、篩選供體基因編輯類型、選擇適宜受者人群、完善異種移植指南等。僅僅是克服免疫排異反應(yīng)這一點就困難重重。

免疫排異反應(yīng)體現(xiàn)在兩方面，一是宿主抗移植物反應(yīng)，即受者對供者組織器官產(chǎn)生排異反應(yīng)；二是移植物抗宿主反應(yīng)，即移植物（移植的組織、器官）中的免疫細(xì)胞對宿主的組織抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答并引起組織損傷。其實，無論是同種器官移植還是異種器官移植，免疫排異反應(yīng)都可能發(fā)生，多見于宿主抗移植物反應(yīng)。以同種器官移植為例，免疫排異反應(yīng)發(fā)生的主要原因是受者和移植物的人類白細(xì)胞抗原（HLA）不同。供者與受者HLA的差異程度決定了排異反應(yīng)的輕或重。除了同卵雙胞胎，兩個個體并不具有完全相同的HLA系統(tǒng)組織配型，因此即便是同種器官移植，也要為受者選擇HLA配型盡可能接近的供者，這是減少器官移植后發(fā)生排異反應(yīng)的關(guān)鍵。由此可知，異種器官移植面臨的困難有多大。

免疫排異反應(yīng)是由細(xì)胞免疫和體液免疫引發(fā)的，可細(xì)分為超急性排異反應(yīng)、急性排異反應(yīng)和慢性排異反應(yīng)。其中，超急性排異反應(yīng)和慢性排異反應(yīng)主要由體液免疫介導(dǎo)，急性排異反應(yīng)主要由細(xì)胞免疫介導(dǎo)。

超急性排異反應(yīng)一般發(fā)生在器官移植后24小時內(nèi)，出現(xiàn)壞死性血管炎表現(xiàn)，移植物功能喪失，受者常伴有全身癥狀，其主要原因是受者體內(nèi)存在針對供者器官的HLA抗體。這種排異反應(yīng)常在異種器官移植中出現(xiàn)。

急性排斥反應(yīng)是最常見的移植排異反應(yīng)，通常出現(xiàn)于器官移植后一周到幾個月內(nèi)。典型的急性排異反應(yīng)表現(xiàn)為發(fā)熱、移植部位脹痛和移植器官功能減退等。病理特點是移植物實質(zhì)和小血管壁上有以單個核細(xì)胞為主的細(xì)胞浸潤、間質(zhì)水腫與血管損害，后期在大動脈壁上有急性纖維素樣炎癥。

慢性排異反應(yīng)可在器官移植后數(shù)月至數(shù)年發(fā)生，表現(xiàn)為移植器官的功能進(jìn)行性減退直至喪失，主要病理特征是移植器官的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，使動脈狹窄并逐漸纖維化。

基因修飾不能取代免疫抑制治療

近年來，多基因編輯豬的異種器官移植技術(shù)在美國取得重大進(jìn)展。人類首例基因編輯豬心臟移植者大衛(wèi)·貝內(nèi)特、首例基因編輯豬腎移植者理查德·斯萊曼雖然于2022年、2024年去世，但移植時均克服了異種器官移植特有的超急性排異反應(yīng)，這也是他們術(shù)后能存活近2個月的重要原因。

為了避免免疫排異反應(yīng)，科學(xué)家需要對豬器官進(jìn)行基因編輯，包括敲除會引起人類排異反應(yīng)的基因，以及添加一些人類基因以改善動物器官與人體的兼容性。此外，在基因編輯中還會讓豬體內(nèi)的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒、豬巨細(xì)胞病毒等失活，以防相關(guān)病毒影響受者。

以豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒為例，這是一類RNA病毒，對人體具有較高風(fēng)險，無法通過無菌培養(yǎng)和篩選等傳統(tǒng)措施排除。而且，豬身上有3種類型的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒，其感染能力不同，PERV-A和PERV-B可以克服物種障礙，傳播后可能感染人類，雖然PERV-C主要感染豬細(xì)胞，但它可與PERV-A重組產(chǎn)生PERV-A/C，進(jìn)而感染人體細(xì)胞。因此，通過基因編輯去除豬逆轉(zhuǎn)錄病毒和其他能引起人免疫排異反應(yīng)的基因是可行的，由此能提高豬器官供人移植的成功率。

另外，豬器官的細(xì)胞表面有一種叫作“α-1,3-半乳糖”的糖分子，它能在幾分鐘內(nèi)引發(fā)器官排異反應(yīng)，即超急性排異反應(yīng)。而“α-1,3-半乳糖”依賴于“α-1,3-半乳糖基轉(zhuǎn)移酶”，如果將產(chǎn)生這種酶的基因敲除，就能去除超急性免疫排異反應(yīng)。目前，科學(xué)家利用基因剪刀CRISPR/Cas9已經(jīng)實現(xiàn)同時敲除3個關(guān)鍵豬糖分子基因，以排除超急性排異反應(yīng)。

前面提到的貝內(nèi)特和斯萊曼接受異種器官移植手術(shù)后仍然去世，有多方面的原因。

貝內(nèi)特去世的初步原因被認(rèn)為是心力衰竭。導(dǎo)致其心力衰竭的原因包括在移植前身體健康狀況不佳、免疫功能嚴(yán)重受損等。這限制了移植前后有效抗排異藥物和技術(shù)的使用，使患者自身免疫系統(tǒng)更容易產(chǎn)生對器官的排斥。研究人員在貝內(nèi)特身上還發(fā)現(xiàn)了抗體介導(dǎo)排異反應(yīng)的間接證據(jù)，表明豬心上的抗原和病毒等都可能導(dǎo)致免疫排異反應(yīng)而致異種器官移植失敗。

對貝內(nèi)特死因的研究引起了如何使用免疫抑制劑的討論，因為基因修飾不能完全代替免疫抑制治療，無論是同種還是異種器官移植，在移植后都需要使用免疫抑制劑，以減緩受者機體對植入器官的排斥。但由于機體對異種器官的排異更為強烈，術(shù)后使用免疫抑制劑的效果有限，這也是貝內(nèi)特的一個重要死因。

不同于貝內(nèi)特移植手術(shù)后死于醫(yī)院，斯萊曼是活著出院的，不久后才去世，這意味著可能還有其他死亡原因，目前研究結(jié)果尚未公布。斯萊曼患有2型糖尿病、高血壓和腎病，早在2018年他就做過人體來源的腎臟移植手術(shù)，但5年后該器官出現(xiàn)衰竭。他于2023年5月開始接受腎透析并出現(xiàn)并發(fā)癥，需要每兩周去一次醫(yī)院，生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響。后來，美國食品和藥物管理局（FDA）基于“同情使用”原則，批準(zhǔn)對斯萊曼進(jìn)行試驗性異種器官移植手術(shù)。因此，他的死亡或許與自己的基礎(chǔ)疾病惡化有關(guān)。

受者存活時間是移植成功金標(biāo)準(zhǔn)

在貝內(nèi)特死亡后，紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心又先后將轉(zhuǎn)基因豬心臟移植到了一男一女兩名腦死亡患者身上。針對男性受者移植結(jié)果較差的原因，研究人員認(rèn)為是移植的豬心過小，而女性受者體重較輕、體格較小，移植的豬心相對適合。這表明，異種器官移植的生理相容性也是判定成功與否的重要因素。

生理相容性表現(xiàn)為供體器官與受體器官大小及功能匹配。盡管豬的器官大小與人相似，但其生長速度與人并不同步，如豬的心臟會過度生長，因此采用豬心需敲除豬的生長激素受體基因。此外，還有許多生理相容性亟待解決。人和豬的促紅細(xì)胞生成素受體差異明顯；人腎和豬腎功能大致相同，但在調(diào)控腎臟滲透壓、鈣磷代謝和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的作用方面仍有不同；人和豬的肝臟在凝血和功能調(diào)節(jié)上存在物種差異；豬心和豬腎所產(chǎn)生的100多種蛋白質(zhì)對于人體幾乎沒有作用……這些都有可能阻礙異種器官移植的成功。

科學(xué)界對于器官移植的成功有多種衡量標(biāo)準(zhǔn)，但最具有說服力的是移植后受者的存活時間。如果器官移植能使受者存活一年以上，便算得上是初步成功，目前最被認(rèn)可的衡量標(biāo)準(zhǔn)是，5年生存率（指移植后受者生存5年的比率）、10年存活率和生存時間。

現(xiàn)在，同種器官移植心、肝、肺的5年生存率在50%以上，腎移植的10年生存率已經(jīng)超過60%。相比而言，腎移植者最長存活年限達(dá)30年；其次是骨髓移植，受者最長存活年限為25年；肝臟移植者位居第三，最長存活年限達(dá)23年；第四位是心臟移植，受者存活最長的為22年。

以此衡量，對人的異種器官移植無論是豬心還是豬腎，受者存活時間都沒能超過2個月似乎是一種失敗。前文中提到的中國首例豬肝臟異種器官移植患者目前存活時間還未到1個月，需觀察下一步進(jìn)展。但是，從宏觀和長遠(yuǎn)的歷史層面來看，無論是美國還是中國的豬心、豬腎和豬肝異種移植都是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)劃時代的成功。1967年12月2日，南非開普敦赫魯特斯庫爾醫(yī)院的心臟外科醫(yī)生克里斯蒂安·巴納德為一位53歲的患者進(jìn)行了全球首例人心臟移植手術(shù)，受者術(shù)后僅存活了18天。與之相比，現(xiàn)在全球第一例異種心臟、腎臟受者都存活了近2個月，應(yīng)算是一種巨大的成功。

異種器官移植或成未來主流技術(shù)

基于經(jīng)濟、可持續(xù)性、倫理、社會等種種原因，異種器官移植將是未來器官移植的必由之路。因為從現(xiàn)狀來看，同種器官移植由于供體器官短缺，每年只有不到10%的人可以進(jìn)行手術(shù)。僅中國每年就有約30萬人等待器官移植，實際完成移植的僅占很少一部分。

在所有動物器官中，豬的器官大小、重量、解剖和生理學(xué)結(jié)構(gòu)與人類器官最為吻合，而且，豬生長快、飼養(yǎng)成本低、易于繁育，是異種器官來源的首選。一旦突破了技術(shù)難題，并能商業(yè)化繁殖和飼養(yǎng)，豬器官的移植費用顯然要比同種器官低得多。

異種器官移植將成為未來主流醫(yī)療技術(shù)的另一個重要原因是，可以實現(xiàn)社會公平的最大化。比如，可以打擊黑市人體器官市場。當(dāng)異種器官能滿足大量移植需求時，自然就會杜絕器官私下買賣和遙遙無期的等候。

當(dāng)然，異種器官移植本身也存在倫理問題。例如，有人會忌諱動物器官，認(rèn)為可能產(chǎn)生“非人”現(xiàn)象。但如果有一天異種器官移植能更好、更快、更廉價地治愈患者的病痛、挽救生命，相信一切難題都能找到新的解決辦法。

顯然，今后相當(dāng)長一段時間內(nèi)，異種器官移植的重中之重都是解決技術(shù)問題。當(dāng)技術(shù)問題得到充分解決時，就是這種移植方式普遍為人類社會所接受并走向主流醫(yī)療技術(shù)之列、拯救人類生命之時。