遺傳學發(fā)展的三次飛躍

遺傳學在發(fā)展中至少經(jīng)歷了三次飛躍。

歐洲牧師孟德爾在菜園種植豌豆時留心觀察，發(fā)現(xiàn)自花授粉的豌豆雖然花冠有白有紅、豆粒有飽滿有皺縮、未熟豆莢有綠色有黃色，但這些特點的遺傳非常穩(wěn)定。他有目的地設計雜交試驗、認真記錄后代植株的特點和數(shù)目，提出在親代和子代間遺傳的性狀是由“遺傳因子”決定的，而性狀在親子代間遺傳時“遺傳因子”遵循“分離定律”和“自由組合定律”。孟德爾關于“遺傳因子”（也就是基因）的假設和兩大定律的發(fā)現(xiàn)成為遺傳學的肇始。

半個多世紀后，美國科學家摩爾根通過研究果蠅中白眼、紅眼的伴性遺傳證明基因是實實在在存在的，并且位于染色體上。隨后科學家們又證實基因的成分是DNA（脫氧核糖核酸）。這些成果給神奇的遺傳現(xiàn)象找到了物質(zhì)基礎，成為遺傳學的第二次飛躍。

1953年，沃森、克里克與物理學家密切合作，用X射線衍射的方法發(fā)現(xiàn)了劃時代的DNA分子雙螺旋結構。而DNA分子雙螺旋鏈上脫氧核糖核苷酸（dNTP，包括A、T、C、G四種）的排列順序就是指導遺傳的密碼。破譯這些密碼信息，把它們和各式各樣的遺傳性狀聯(lián)系起來就組成了寶貴的遺傳資源。所謂人類遺傳資源，指的就是指導人類遺傳的密碼信息數(shù)據(jù)和承載這些信息的材料（包括含有人體基因組、基因等遺傳物質(zhì)的器官、組織、細胞等遺傳材料）。

遺傳資源有什么用

“龍生九子，九子各不同”是遺傳學中經(jīng)常被提到的一句話，而這句話描繪的生物個體間的差異就是“變異”。孩子和父母之間不會完全一樣，兄弟姐妹之間也各有特點，普通人之間的差別就更多了——“變異”是生物界普遍存在的一種現(xiàn)象。變異與遺傳相伴存在，遺傳使變異不斷積累，遺傳資源由此變得豐富。

一方面，豐富的遺傳資源給科學研究提供了實驗對象。一定程度上，自花授粉而性狀區(qū)分明顯的豌豆為分離定律、自由組合定律的發(fā)現(xiàn)提供了便利，位于X性染色體上的果蠅白眼、紅眼性狀對于證實“基因位于染色體上”也至關重要。典型的遺傳性狀、特征性的遺傳現(xiàn)象為遺傳規(guī)律的揭示鋪就道路。另一方面，珍貴的遺傳資源可以造福我們的生產(chǎn)生活。袁隆平發(fā)現(xiàn)水稻雄性不孕性遺傳現(xiàn)象，利用野生稻、栽培稻等遺傳材料研發(fā)高產(chǎn)雜交水稻，極大地解決了糧食緊缺的問題。農(nóng)業(yè)專家利用遺傳材料育種，為我們提供高品質(zhì)的瓜果蔬菜、肉蛋奶、棉麻絲，改善我們的生活。醫(yī)學專家通過對遺傳性疾病的研究，為優(yōu)生優(yōu)育、健康管理提供科學依據(jù)。

隨著醫(yī)學的進步，目前已發(fā)現(xiàn)有成千上萬種疾病是由遺傳物質(zhì)發(fā)生改變或是由致病基因所控制的，這些發(fā)病與遺傳因素相關的疾病統(tǒng)稱為遺傳病。遺傳病涵蓋的種類很多，除了21三體綜合征、地中海貧血、白化病、唇腭裂這類我們熟知的遺傳病外，像高血壓、糖尿病、骨質(zhì)疏松、抑郁癥等現(xiàn)代人熱議的疾病也與遺傳因素密切相關。為了鑒別致病的遺傳因素，診斷、預防、治療遺傳病，醫(yī)學工作者需要對相關人類遺傳資源進行收集、整理、篩選、分析和驗證，建立理論基礎并不斷提出新的健康管理措施，從而守護公眾健康。

最早鑒別出來的遺傳病是染色體病。1958年，法國臨床醫(yī)生J.勒熱納發(fā)現(xiàn)多出一條21號染色體（即：21三體綜合征或稱唐氏綜合征）是先天愚型的病因，這是人類分析遺傳材料鑒定的第一種染色體遺傳病。隨后，性染色體數(shù)目異常所致的女性先天性卵巢發(fā)育不全綜合征、男性先天性睪丸發(fā)育不全綜合征也被發(fā)現(xiàn)。我國老一輩科學家吳旻院士很早就建立了染色體遺傳病的產(chǎn)前診斷方法，并于1962年應用羊水細胞中的性染色體診斷出國內(nèi)第一例先天性睪丸發(fā)育不全綜合征患兒?，F(xiàn)在，無創(chuàng)產(chǎn)前診斷技術已經(jīng)普及，使萬千年輕夫婦獲得了健康寶寶。

更多的遺傳病是單基因遺傳病或多基因遺傳病。由一對等位基因發(fā)揮主要效應所控制的遺傳病叫作單基因遺傳病，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)7000多種，眾多新生兒缺陷的發(fā)生與此有關。而由來自多個位點的風險基因相互作用，在一定環(huán)境因素下累積致病效應的復雜疾病叫作多基因遺傳病，臨床上表現(xiàn)出一定程度的家族傾向。

目前，大部分遺傳病的潛在致病基因還不是很清楚，全球的科學家和醫(yī)務工作者都在為此孜孜以求。在這方面，我國取得了一些重要成果：比如，夏家輝院士團隊克隆出神經(jīng)性高頻聽力下降的耳聾疾病基因，實現(xiàn)在我國本土克隆遺傳病疾病基因零的突破；沈巖院士團隊潛心分析臨床遺傳資源，在國際上首次發(fā)現(xiàn)SCN9A基因突變導致紅斑肢痛癥。隨著關鍵家系遺傳資源的積累，高通量測序技術的進步以及關聯(lián)分析、連鎖分析等生物信息學方法的運用，遺傳病致病基因或易感位點的研究正越來越系統(tǒng)深入。公眾利用最新的醫(yī)學進展進行遺傳咨詢，可以起到健康管理或優(yōu)生優(yōu)育的目的。

為何要立法保護本國的人類遺傳資源

那么，既然可以針對基因開發(fā)藥物，為什么各國都要立法保護本國的人類遺傳資源呢？

現(xiàn)在我們知道，很多藥物只能對一部分人群起效。用學術一些的語言說，就是根據(jù)群體遺傳學的研究，遺傳病與人類群體的遺傳多樣性密切相關。這也是為什么各國都致力于保護本國人類遺傳資源的原因之一——一方面，遺傳病在不同人群中呈現(xiàn)不同的易感性；另一方面，靶向性藥物在不同人群中也呈現(xiàn)不同的治療效果。

例如，新藥上市需要嚴格的臨床試驗論證，某種藥物可能只在特定遺傳背景的病人身上有效。肺癌靶向藥物克唑替尼就很好地說明了特定人類遺傳資源對于藥物研發(fā)的重要性。在做克唑替尼的臨床實驗時，日本科研人員發(fā)現(xiàn)開始接受該藥治療的肺癌患者中只有一人有效，他們沒有因為該藥對大部分患者無效而放棄，而是逐個分析靶點，終于將該靶向藥的目標人群鎖定為具有EML4-ALK融合基因遺傳背景的陽性晚期非小細胞肺癌患者。因此，利用我國人類遺傳資源開展臨床試驗，才能獲得相關藥品和醫(yī)療器械在我國的上市許可，而準確的基因檢測常常是開展精準醫(yī)療的先決條件。

我國現(xiàn)代遺傳學之父談家楨先生20世紀即致力于我國人類遺傳資源的保護和利用，在他的呼吁下，我國成立了南北兩個基因組研究中心，參與了人類基因組計劃1%的工作。目前，全國已建成或在建包括中華民族、重大疾病、生殖遺傳、特殊人群、干細胞等各類標準化、規(guī)范化的人類遺傳資源保藏基礎平臺和大數(shù)據(jù)中心，服務于科研、技術轉(zhuǎn)化和公眾健康。融合互聯(lián)網(wǎng)、人工智能等新技術的國家人類遺傳資源共享服務平臺也已上線，一個更加高效快捷的人類遺傳資源保護、利用時代正在走來。

總之，人類遺傳資源是無價之寶。我國人口基數(shù)大、民族多、疾病類型多、家系多，具有豐富的人類遺傳資源。無論是促進科學研究、守護公眾健康，還是維護國家安全和社會公共利益，人類遺傳資源都是一個巨大的寶藏。

（作者：姜韶東，系中國科學院生物物理所博士）