遺傳學(xué)發(fā)展的三次飛躍

遺傳學(xué)在發(fā)展中至少經(jīng)歷了三次飛躍。

歐洲牧師孟德爾在菜園種植豌豆時(shí)留心觀察，發(fā)現(xiàn)自花授粉的豌豆雖然花冠有白有紅、豆粒有飽滿有皺縮、未熟豆莢有綠色有黃色，但這些特點(diǎn)的遺傳非常穩(wěn)定。他有目的地設(shè)計(jì)雜交試驗(yàn)、認(rèn)真記錄后代植株的特點(diǎn)和數(shù)目，提出在親代和子代間遺傳的性狀是由“遺傳因子”決定的，而性狀在親子代間遺傳時(shí)“遺傳因子”遵循“分離定律”和“自由組合定律”。孟德爾關(guān)于“遺傳因子”（也就是基因）的假設(shè)和兩大定律的發(fā)現(xiàn)成為遺傳學(xué)的肇始。

半個(gè)多世紀(jì)后，美國科學(xué)家摩爾根通過研究果蠅中白眼、紅眼的伴性遺傳證明基因是實(shí)實(shí)在在存在的，并且位于染色體上。隨后科學(xué)家們又證實(shí)基因的成分是DNA（脫氧核糖核酸）。這些成果給神奇的遺傳現(xiàn)象找到了物質(zhì)基礎(chǔ)，成為遺傳學(xué)的第二次飛躍。

1953年，沃森、克里克與物理學(xué)家密切合作，用X射線衍射的方法發(fā)現(xiàn)了劃時(shí)代的DNA分子雙螺旋結(jié)構(gòu)。而DNA分子雙螺旋鏈上脫氧核糖核苷酸（dNTP，包括A、T、C、G四種）的排列順序就是指導(dǎo)遺傳的密碼。破譯這些密碼信息，把它們和各式各樣的遺傳性狀聯(lián)系起來就組成了寶貴的遺傳資源。所謂人類遺傳資源，指的就是指導(dǎo)人類遺傳的密碼信息數(shù)據(jù)和承載這些信息的材料（包括含有人體基因組、基因等遺傳物質(zhì)的器官、組織、細(xì)胞等遺傳材料）。

遺傳資源有什么用

“龍生九子，九子各不同”是遺傳學(xué)中經(jīng)常被提到的一句話，而這句話描繪的生物個(gè)體間的差異就是“變異”。孩子和父母之間不會(huì)完全一樣，兄弟姐妹之間也各有特點(diǎn)，普通人之間的差別就更多了——“變異”是生物界普遍存在的一種現(xiàn)象。變異與遺傳相伴存在，遺傳使變異不斷積累，遺傳資源由此變得豐富。

一方面，豐富的遺傳資源給科學(xué)研究提供了實(shí)驗(yàn)對(duì)象。一定程度上，自花授粉而性狀區(qū)分明顯的豌豆為分離定律、自由組合定律的發(fā)現(xiàn)提供了便利，位于X性染色體上的果蠅白眼、紅眼性狀對(duì)于證實(shí)“基因位于染色體上”也至關(guān)重要。典型的遺傳性狀、特征性的遺傳現(xiàn)象為遺傳規(guī)律的揭示鋪就道路。另一方面，珍貴的遺傳資源可以造福我們的生產(chǎn)生活。袁隆平發(fā)現(xiàn)水稻雄性不孕性遺傳現(xiàn)象，利用野生稻、栽培稻等遺傳材料研發(fā)高產(chǎn)雜交水稻，極大地解決了糧食緊缺的問題。農(nóng)業(yè)專家利用遺傳材料育種，為我們提供高品質(zhì)的瓜果蔬菜、肉蛋奶、棉麻絲，改善我們的生活。醫(yī)學(xué)專家通過對(duì)遺傳性疾病的研究，為優(yōu)生優(yōu)育、健康管理提供科學(xué)依據(jù)。

隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，目前已發(fā)現(xiàn)有成千上萬種疾病是由遺傳物質(zhì)發(fā)生改變或是由致病基因所控制的，這些發(fā)病與遺傳因素相關(guān)的疾病統(tǒng)稱為遺傳病。遺傳病涵蓋的種類很多，除了21三體綜合征、地中海貧血、白化病、唇腭裂這類我們熟知的遺傳病外，像高血壓、糖尿病、骨質(zhì)疏松、抑郁癥等現(xiàn)代人熱議的疾病也與遺傳因素密切相關(guān)。為了鑒別致病的遺傳因素，診斷、預(yù)防、治療遺傳病，醫(yī)學(xué)工作者需要對(duì)相關(guān)人類遺傳資源進(jìn)行收集、整理、篩選、分析和驗(yàn)證，建立理論基礎(chǔ)并不斷提出新的健康管理措施，從而守護(hù)公眾健康。

最早鑒別出來的遺傳病是染色體病。1958年，法國臨床醫(yī)生J.勒熱納發(fā)現(xiàn)多出一條21號(hào)染色體（即：21三體綜合征或稱唐氏綜合征）是先天愚型的病因，這是人類分析遺傳材料鑒定的第一種染色體遺傳病。隨后，性染色體數(shù)目異常所致的女性先天性卵巢發(fā)育不全綜合征、男性先天性睪丸發(fā)育不全綜合征也被發(fā)現(xiàn)。我國老一輩科學(xué)家吳旻院士很早就建立了染色體遺傳病的產(chǎn)前診斷方法，并于1962年應(yīng)用羊水細(xì)胞中的性染色體診斷出國內(nèi)第一例先天性睪丸發(fā)育不全綜合征患兒?，F(xiàn)在，無創(chuàng)產(chǎn)前診斷技術(shù)已經(jīng)普及，使萬千年輕夫婦獲得了健康寶寶。

更多的遺傳病是單基因遺傳病或多基因遺傳病。由一對(duì)等位基因發(fā)揮主要效應(yīng)所控制的遺傳病叫作單基因遺傳病，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)7000多種，眾多新生兒缺陷的發(fā)生與此有關(guān)。而由來自多個(gè)位點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)基因相互作用，在一定環(huán)境因素下累積致病效應(yīng)的復(fù)雜疾病叫作多基因遺傳病，臨床上表現(xiàn)出一定程度的家族傾向。

目前，大部分遺傳病的潛在致病基因還不是很清楚，全球的科學(xué)家和醫(yī)務(wù)工作者都在為此孜孜以求。在這方面，我國取得了一些重要成果：比如，夏家輝院士團(tuán)隊(duì)克隆出神經(jīng)性高頻聽力下降的耳聾疾病基因，實(shí)現(xiàn)在我國本土克隆遺傳病疾病基因零的突破；沈巖院士團(tuán)隊(duì)潛心分析臨床遺傳資源，在國際上首次發(fā)現(xiàn)SCN9A基因突變導(dǎo)致紅斑肢痛癥。隨著關(guān)鍵家系遺傳資源的積累，高通量測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步以及關(guān)聯(lián)分析、連鎖分析等生物信息學(xué)方法的運(yùn)用，遺傳病致病基因或易感位點(diǎn)的研究正越來越系統(tǒng)深入。公眾利用最新的醫(yī)學(xué)進(jìn)展進(jìn)行遺傳咨詢，可以起到健康管理或優(yōu)生優(yōu)育的目的。

為何要立法保護(hù)本國的人類遺傳資源

那么，既然可以針對(duì)基因開發(fā)藥物，為什么各國都要立法保護(hù)本國的人類遺傳資源呢？

現(xiàn)在我們知道，很多藥物只能對(duì)一部分人群起效。用學(xué)術(shù)一些的語言說，就是根據(jù)群體遺傳學(xué)的研究，遺傳病與人類群體的遺傳多樣性密切相關(guān)。這也是為什么各國都致力于保護(hù)本國人類遺傳資源的原因之一——一方面，遺傳病在不同人群中呈現(xiàn)不同的易感性；另一方面，靶向性藥物在不同人群中也呈現(xiàn)不同的治療效果。

例如，新藥上市需要嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)論證，某種藥物可能只在特定遺傳背景的病人身上有效。肺癌靶向藥物克唑替尼就很好地說明了特定人類遺傳資源對(duì)于藥物研發(fā)的重要性。在做克唑替尼的臨床實(shí)驗(yàn)時(shí)，日本科研人員發(fā)現(xiàn)開始接受該藥治療的肺癌患者中只有一人有效，他們沒有因?yàn)樵撍帉?duì)大部分患者無效而放棄，而是逐個(gè)分析靶點(diǎn)，終于將該靶向藥的目標(biāo)人群鎖定為具有EML4-ALK融合基因遺傳背景的陽性晚期非小細(xì)胞肺癌患者。因此，利用我國人類遺傳資源開展臨床試驗(yàn)，才能獲得相關(guān)藥品和醫(yī)療器械在我國的上市許可，而準(zhǔn)確的基因檢測(cè)常常是開展精準(zhǔn)醫(yī)療的先決條件。

我國現(xiàn)代遺傳學(xué)之父談家楨先生20世紀(jì)即致力于我國人類遺傳資源的保護(hù)和利用，在他的呼吁下，我國成立了南北兩個(gè)基因組研究中心，參與了人類基因組計(jì)劃1%的工作。目前，全國已建成或在建包括中華民族、重大疾病、生殖遺傳、特殊人群、干細(xì)胞等各類標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化的人類遺傳資源保藏基礎(chǔ)平臺(tái)和大數(shù)據(jù)中心，服務(wù)于科研、技術(shù)轉(zhuǎn)化和公眾健康。融合互聯(lián)網(wǎng)、人工智能等新技術(shù)的國家人類遺傳資源共享服務(wù)平臺(tái)也已上線，一個(gè)更加高效快捷的人類遺傳資源保護(hù)、利用時(shí)代正在走來。

總之，人類遺傳資源是無價(jià)之寶。我國人口基數(shù)大、民族多、疾病類型多、家系多，具有豐富的人類遺傳資源。無論是促進(jìn)科學(xué)研究、守護(hù)公眾健康，還是維護(hù)國家安全和社會(huì)公共利益，人類遺傳資源都是一個(gè)巨大的寶藏。

（作者：姜韶東，系中國科學(xué)院生物物理所博士）