世界衛(wèi)生組織最新數(shù)據(jù)顯示，預(yù)計(jì)到2050年，全球癌癥每年新發(fā)病例數(shù)將超過3500萬。無論癌癥采用何種方式治療，都可能遭遇復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，其根源在于腫瘤干細(xì)胞。如同人體干細(xì)胞一樣，腫瘤干細(xì)胞也有自我更新和無限增殖的能力，只要時(shí)機(jī)恰當(dāng)，就會(huì)讓癌癥死灰復(fù)燃。近日，中國(guó)科學(xué)家聯(lián)合新加坡科學(xué)家在《自然-納米技術(shù)》期刊上公布研究成果：成功構(gòu)建出一種納米疫苗，為清除腫瘤干細(xì)胞，抑制腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移提供了新策略。那么，腫瘤干細(xì)胞為何不好對(duì)付？納米疫苗能帶來攻克多種癌癥的希望嗎？目前有哪些癌癥疫苗研發(fā)方向值得關(guān)注？

1.腫瘤干細(xì)胞為何難對(duì)付

腫瘤細(xì)胞分為兩大類，一類是腫瘤細(xì)胞，另一類是腫瘤干細(xì)胞，又稱癌干細(xì)胞。其中，腫瘤干細(xì)胞具有無限增殖潛能，以及自我復(fù)制和多細(xì)胞分化能力。這類細(xì)胞不僅可以發(fā)展成癌癥，當(dāng)其由腫瘤組織脫落進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)后，還可通過上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化和免疫逃逸轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)端，造成腫瘤轉(zhuǎn)移。在不同類型的腫瘤中，都有腫瘤干細(xì)胞的存在，無論通過體內(nèi)還是體外培養(yǎng)，都能分化形成新的腫瘤。

腫瘤干細(xì)胞的另一個(gè)特點(diǎn)是具有耐藥性。過去的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞內(nèi)含有三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，能利用水解三磷酸腺苷的能量將多種分子，如藥物分子以主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的方式跨膜從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外，從而形成耐藥性。而腫瘤干細(xì)胞內(nèi)有高水平的三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，因此比一般腫瘤細(xì)胞更能抵抗多種藥物的殺傷力。

腫瘤干細(xì)胞還會(huì)利用細(xì)胞靜止期、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)控和強(qiáng)大的DNA修復(fù)能力，以及抗細(xì)胞凋亡作用等機(jī)制，形成更強(qiáng)的耐藥性。因此，癌癥患者接受化療和放療后，即便絕大部分腫瘤細(xì)胞被殺死，但具有高度耐藥性的腫瘤干細(xì)胞仍然可能存活，隱藏在體內(nèi)繼續(xù)富集并增殖分化，伺機(jī)而動(dòng)。

種種情況表明，腫瘤干細(xì)胞是腫瘤發(fā)生、耐藥、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的根本因素，也是導(dǎo)致腫瘤治療失敗的重要原因。因此，當(dāng)前科學(xué)家對(duì)治療癌癥的思路主要有兩種：一是尋找腫瘤干細(xì)胞特異的表面標(biāo)志蛋白，將之作為研發(fā)靶向腫瘤干細(xì)胞藥物的突破口；二是研發(fā)疫苗以刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，讓后者抑制腫瘤干細(xì)胞的復(fù)活、生長(zhǎng)甚至完全殺滅，就有可能治愈癌癥。

2.納米疫苗或?qū)Χ喾N癌癥有效

科學(xué)家認(rèn)為，研發(fā)特定腫瘤疫苗來刺激人體免疫系統(tǒng)，讓其識(shí)別和追殺腫瘤干細(xì)胞，是可以實(shí)現(xiàn)的。

近日，國(guó)家納米科學(xué)中心楊延蓮研究員團(tuán)隊(duì)聯(lián)合新加坡國(guó)立大學(xué)陳小元教授團(tuán)隊(duì)在《自然-納米技術(shù)》期刊上發(fā)表論文，描述他們構(gòu)建了一種表觀遺傳調(diào)控抗原集成化仿生納米疫苗。簡(jiǎn)單來說，這種疫苗能解決癌癥抗原遞送與提呈效率的關(guān)鍵難題，從而有利于激活免疫系統(tǒng)，攻擊癌細(xì)胞。

抗原遞送與提呈簡(jiǎn)稱抗原遞呈，是指免疫細(xì)胞將抗原片段如癌細(xì)胞的片段呈遞給其他免疫細(xì)胞，讓后者能夠識(shí)別并采取免疫行動(dòng)的過程。這個(gè)過程對(duì)于啟動(dòng)和調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫反應(yīng)至關(guān)重要，主要由抗原遞呈細(xì)胞（APC）來完成。因?yàn)榭乖f呈細(xì)胞能夠攝取、加工處理抗原，并將處理后的抗原遞呈給T細(xì)胞（人體免疫系統(tǒng)中的關(guān)鍵淋巴細(xì)胞）。

抗原遞呈細(xì)胞主要包括樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和B細(xì)胞等，它們通過人類主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ（MHC-Ⅰ）和相容性復(fù)合體Ⅱ（MHC-Ⅱ）分子攝取和處理免疫抗原，并將抗原有效地遞呈到各類T細(xì)胞，由后者完成識(shí)別、攻擊或抑制癌細(xì)胞（病原體）的任務(wù)。

楊延蓮團(tuán)隊(duì)在2021年就發(fā)現(xiàn)，基于腫瘤相關(guān)抗原和腫瘤干細(xì)胞特異性抗原集成化表達(dá)的腫瘤細(xì)胞納米囊泡（人工合成），能同時(shí)促進(jìn)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞和腫瘤干細(xì)胞進(jìn)行免疫清除。納米囊泡是由細(xì)胞分泌或人工合成的直徑在30納米至150納米的膜泡結(jié)構(gòu)，具有物質(zhì)運(yùn)輸、細(xì)胞間通訊及藥物遞送等功能，廣泛存在于動(dòng)植物細(xì)胞及生物技術(shù)應(yīng)用中。此后的研究進(jìn)一步表明，通過靶向樹突狀細(xì)胞的甲基化識(shí)別蛋白，可以降低集成化抗原的降解（相當(dāng)于增加了抗原濃度），從而提高靶向樹突狀細(xì)胞的抗原交叉遞呈效率。

在以上研究成果的基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)通過生物工程將腫瘤相關(guān)抗原和腫瘤干細(xì)胞特異性抗原集成到納米囊泡中，研制出抗原集成化納米疫苗（NICER），以促進(jìn)機(jī)體內(nèi)免疫細(xì)胞同時(shí)對(duì)腫瘤細(xì)胞和腫瘤干細(xì)胞進(jìn)行免疫清除。

由于既降低了集成化抗原的降解，又提高了抗原交叉遞呈效率，抗原集成化納米疫苗的免疫效力得到顯著提高。動(dòng)物試驗(yàn)表明，與無疫苗治療組相比，該納米疫苗對(duì)腫瘤的抑制率提高了5倍至7倍。

研究團(tuán)隊(duì)選擇的是發(fā)病率較高的乳腺癌和相對(duì)兇險(xiǎn)的黑色素瘤作為抗原。這兩種腫瘤一種發(fā)生在內(nèi)部腺體，一種發(fā)生在皮膚表層，具有廣泛的代表性。這意味著，抗原集成化納米疫苗對(duì)很多腫瘤都可能有效，具有良好的臨床轉(zhuǎn)化前景。研究團(tuán)隊(duì)的下一步目標(biāo)是將疫苗做成注射類針劑，來治療癌癥。

3.“預(yù)防”疫苗與“治療”疫苗誰更有前景

如今，研發(fā)疫苗已成為防治癌癥的主流策略，但在戰(zhàn)術(shù)上還需要細(xì)致落實(shí)。癌癥疫苗有多種分類，根據(jù)防治目標(biāo)可分為預(yù)防性疫苗和治療性疫苗。

癌癥預(yù)防性疫苗與其他疾病的預(yù)防性疫苗一樣，是在疾病發(fā)生之前進(jìn)行的預(yù)防，如脊髓灰質(zhì)炎疫苗可以預(yù)防小兒麻痹癥。而癌癥治療性疫苗是在癌癥發(fā)生后，通過疫苗激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)的攻擊力來抗御腫瘤。前面介紹的中國(guó)和新加坡研究人員研發(fā)的抗原集成化納米疫苗就是一種治療性疫苗。

無論研發(fā)哪一類疫苗，首先都要獲得誘發(fā)疾病的病原體部件，即抗原。對(duì)于癌癥來說，有兩大類抗原可以用來研發(fā)疫苗，一是引發(fā)特定癌癥的病原體，二是癌細(xì)胞本身。

按理說，對(duì)于有確切生物誘因的癌癥，比較容易研發(fā)預(yù)防性疫苗，但由于癌癥的誘因有很多，而可以確認(rèn)的誘發(fā)特定癌癥的生物因素較少，因此現(xiàn)在研制出的預(yù)防性癌癥疫苗只有人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗（宮頸癌疫苗）。原因在于，宮頸癌的誘發(fā)病原體已確認(rèn)為人乳頭瘤病毒，這是一組包含100多種不同基因型的病毒，其中約40種會(huì)感染人類。此外，能夠確認(rèn)生物性誘因的癌癥還有胃癌。世界衛(wèi)生組織的最新評(píng)估表明，全球2008年至2017年出生的人，將有1560萬人會(huì)患上胃癌。由于76%的胃癌誘因是幽門螺桿菌感染，且2/3發(fā)生在亞洲，所以科學(xué)家認(rèn)為，以幽門螺桿菌為抗原研發(fā)胃癌疫苗是一個(gè)不錯(cuò)的選項(xiàng)。

總的來看，研發(fā)預(yù)防性疫苗的困難主要集中在兩個(gè)方面。首先，癌癥種類繁多，大分類包括癌、肉瘤、黑色素瘤、淋巴瘤和白血病等。其中，癌是最常見的類型，可以發(fā)生在皮膚、肺、乳房、胰腺等器官和腺體中；肉瘤是起源于肌肉、骨骼、脂肪等結(jié)締組織的癌癥，如淋巴瘤就是淋巴系統(tǒng)的癌癥；黑色素瘤則是皮膚色素細(xì)胞的癌癥；白血病是起源于骨髓的癌癥，危及血液和淋巴系統(tǒng)。其次，誘發(fā)癌癥的病因多種多樣，其中的生物性誘因很難確定。比如，肺癌的第一大誘因雖然被認(rèn)定為吸煙，但還有其他的一些因素，且生物病原體尚未確定。

從這個(gè)角度來說，以癌細(xì)胞本身作為抗原來研發(fā)疫苗，如研發(fā)治療性疫苗，或許更容易。2024年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)公布了全球最有希望的10款癌癥疫苗，治療性疫苗占大多數(shù)，其中的mRNA疫苗又占了多數(shù)，包括mRNA胰腺癌疫苗、mRNA黑色素瘤疫苗、mRNA肺癌疫苗等。

mRNA全稱為信使核糖核酸，是由DNA的一條鏈作為模板轉(zhuǎn)錄而來的一類單鏈核糖核酸。癌癥mRNA疫苗是采用特定癌癥的mRNA來制作的疫苗。與其他類型疫苗相比，它的合成技術(shù)更為成熟，能編碼完整的腫瘤mRNA分子作為抗原，因此可以讓抗原遞呈細(xì)胞呈現(xiàn)癌癥抗原的多種特異性抗原表位，讓T細(xì)胞更容易識(shí)別及殺傷癌細(xì)胞。同時(shí)，mRNA疫苗不會(huì)像DNA疫苗那樣可能整合到宿主基因中，導(dǎo)致基因突變。

癌癥mRNA疫苗的原理在于，當(dāng)編碼腫瘤抗原的mRNA進(jìn)入人體后，體內(nèi)的模式識(shí)別受體會(huì)識(shí)別mRNA及其遞送載體為外源物質(zhì)，然后激活抗原遞呈細(xì)胞，將mRNA翻譯為抗原蛋白。這些蛋白被加工成抗原表位（可被免疫系統(tǒng)尤其是抗體、B細(xì)胞或T細(xì)胞識(shí)別），促使機(jī)體分化出細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，得以直接殺傷腫瘤細(xì)胞。

4.“納米”與“mRNA”聯(lián)手抗癌效果更好

大家都知道，傳統(tǒng)的癌癥治療方法有手術(shù)、放療、化療和激素治療等，雖然在一定程度上可以治愈癌癥（以5年生存期為標(biāo)準(zhǔn)），但往往伴隨著腫瘤復(fù)發(fā)和嚴(yán)重副作用等問題。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和生物信息學(xué)技術(shù)的發(fā)展，免疫治療為癌癥治療開辟了新方向，癌癥治療性疫苗也愈加受到青睞。

癌癥mRNA疫苗具有多種優(yōu)勢(shì)和重要性，是現(xiàn)在和未來極具潛力的疫苗產(chǎn)品。首先，mRNA疫苗（包括藥物）具有研發(fā)周期短、安全、高效和可大規(guī)模生產(chǎn)等優(yōu)勢(shì)。其次，它具有雙重免疫機(jī)制，mRNA編碼的抗原能夠激活適應(yīng)性免疫（獲得性免疫或特異性免疫），同時(shí)mRNA本身可以激活固有免疫（先天免疫）。第三，mRNA疫苗療效較好，患者的耐受性也較好。

當(dāng)然，癌癥mRNA疫苗也面臨諸多挑戰(zhàn)。一是缺少試驗(yàn)?zāi)Ｐ?，如人源化小鼠模型不能完全替代人類?xì)胞，需要采用患者來源的腫瘤異種移植模型和3D類器官模型。二是腫瘤的異質(zhì)性會(huì)導(dǎo)致對(duì)mRNA疫苗的耐藥性和免疫逃逸。同時(shí)，腫瘤細(xì)胞的基因突變和表觀遺傳變化也會(huì)讓腫瘤抗原發(fā)生突變，降低疫苗療效。因此，即便mRNA疫苗進(jìn)入臨床，如何確定最佳藥物劑量和使用范圍也需要嚴(yán)格試驗(yàn)，劑量過低可能無效，過高則可能引發(fā)副作用。

從目前的情況來看，mRNA疫苗不只是在癌癥領(lǐng)域具有極好的發(fā)展和應(yīng)用前景，也將擴(kuò)大到其他疫苗領(lǐng)域。現(xiàn)有多種mRNA疫苗正處于研發(fā)階段，涉及流感、狂犬病、寨卡病、結(jié)核病等疾病。要想讓這種疫苗順利發(fā)揮作用，納米技術(shù)可能會(huì)成為一個(gè)好幫手。

胰腺癌被稱為癌王，確診時(shí)大多已轉(zhuǎn)移，5年生存率在12%以下。美國(guó)紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心研發(fā)的胰腺癌mRNA疫苗成功喚醒了長(zhǎng)期沉默的免疫細(xì)胞群，16名接受疫苗試驗(yàn)治療的胰腺癌患者有半數(shù)實(shí)現(xiàn)3年無復(fù)發(fā)，最長(zhǎng)生存者已跨越4年大關(guān)，而且他們體內(nèi)的抗癌T細(xì)胞還被預(yù)測(cè)能繼續(xù)發(fā)揮數(shù)十年的功能。現(xiàn)在，該mRNA疫苗已提出3期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。

值得一提的是，胰腺癌mRNA疫苗采用的就是納米技術(shù)，以DOTMA/DOPE脂質(zhì)體形成400納米顆粒，靜脈注射后靶向淋巴結(jié)樹突狀細(xì)胞（抗原遞呈細(xì)胞之一），從而激活癌癥抗原的交叉遞呈。

需要說明的是，無論是哪種疫苗，都需要有載體運(yùn)載。癌癥mRNA疫苗雖然是一種安全高效的新型疫苗，但比較脆弱，容易受體內(nèi)環(huán)境的影響而降解，其傳遞受到多重障礙的限制。而納米技術(shù)可以讓mRNA不被降解，且能通過淋巴管將mRNA傳遞到淋巴結(jié)。其中，脂質(zhì)納米聚合物就是一種比較好的載體。脂質(zhì)納米顆粒包括脂質(zhì)納米（LNP）、固體脂質(zhì)納米顆粒（SLN）和納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體（NLC）等。其中LNP是非病毒載體中最先進(jìn)的mRNA疫苗和藥物遞送系統(tǒng)，這是一種納米脂質(zhì)囊泡，可以將包裹的核酸和小分子藥物遞送到細(xì)胞內(nèi)。

國(guó)內(nèi)外的研究已表明，使用納米脂質(zhì)體來提高癌癥抗原遞呈效率的mRNA疫苗，能夠產(chǎn)生較好的治療效果，還能長(zhǎng)期保持機(jī)體強(qiáng)大的免疫力?？梢灶A(yù)見的是，“納米”與“mRNA”強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手將促成一種新技術(shù)，成為防治癌癥研究領(lǐng)域一顆冉冉升起的新星。