當(dāng)?shù)貢r(shí)間10月7日，瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院宣布，將2024年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予兩位美國科學(xué)家維克托·安布羅斯（Victor Ambros）和加里·魯夫昆（Gary Ruvkun），以表彰他們發(fā)現(xiàn)微RNA（微核糖核酸，microRNA）及其在轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控中的作用。兩位獲獎(jiǎng)?wù)邔⒐蚕?100萬瑞典克朗（約合745萬元人民幣）獎(jiǎng)金。

這項(xiàng)突破性發(fā)現(xiàn)揭示了生命調(diào)控的一個(gè)全新維度，對(duì)我們理解生命過程具有深遠(yuǎn)影響。今天就跟大家聊聊這項(xiàng)曾經(jīng)坐過多年“冷板凳”的研究，為何能一朝翻身，“拿下”諾貝爾獎(jiǎng)？它的重要性與人類命運(yùn)和科學(xué)發(fā)展又有何關(guān)系？

微RNA被發(fā)現(xiàn)具有基因調(diào)控功能

要理解這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)的重要性，需要先了解基因調(diào)控的基本過程。

存儲(chǔ)在人染色體中的信息，即DNA序列信息，是人體所有細(xì)胞的說明書。每個(gè)細(xì)胞雖然都包含相同的DNA，但它們的行為可以千變?nèi)f化。比如，一邊吃飯一邊聊天的人，他身體內(nèi)的細(xì)胞是如何拿著同樣的DNA“說明書”來做不同的事情的呢？這其中的奧秘，就藏在基因調(diào)控中。

按照分子生物學(xué)的中心法則，生命物質(zhì)如各種蛋白質(zhì)的遺傳和產(chǎn)生的標(biāo)準(zhǔn)流程是，DNA（脫氧核糖核酸）制造RNA（核糖核酸），RNA制造蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)反過來協(xié)助前兩項(xiàng)流程，并協(xié)助DNA自我復(fù)制。簡單理解就是DNA信息通過RNA轉(zhuǎn)錄，后者再編碼產(chǎn)生蛋白質(zhì)。

但是，生命體有不同的細(xì)胞和組織，包括肌肉、心臟、大腦等，需要由不同細(xì)胞中的DNA信息來發(fā)出指令，編碼產(chǎn)生不同的蛋白質(zhì)，執(zhí)行獨(dú)特功能。比如，肌肉細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞的功能迥異，肌肉細(xì)胞的功能是收縮，神經(jīng)細(xì)胞的功能是傳遞大腦和神經(jīng)元之間的信息。

產(chǎn)生不同蛋白質(zhì)的根源在于基因調(diào)控，它允許每個(gè)細(xì)胞只執(zhí)行相關(guān)的指令，從而確保每種細(xì)胞類型中只有正確的基因組活躍，以完成特定的生物學(xué)功能。這就是細(xì)胞分工的基礎(chǔ)。如果基因調(diào)控出了問題，那么就會(huì)導(dǎo)致各種疾病，如神經(jīng)疾病、糖尿病和癌癥等。因此，一直以來科學(xué)家都想弄清楚基因調(diào)控的機(jī)制。

過去認(rèn)為，RNA有兩類：一種是參與編碼（指導(dǎo)合成）蛋白質(zhì)的信使RNA（mRNA），另一種是不能編碼蛋白質(zhì)的RNA，即非編碼RNA。此次在諾貝爾獎(jiǎng)上大放光彩的微RNA（miRNA）就是非編碼RNA中的一種，它的長度很短，僅有21-23個(gè)核苷酸，故而得名。

微RNA或許讓很多人感到陌生，但它的確是生命活動(dòng)中的重要分子。諾貝爾獎(jiǎng)得主安布羅斯和魯夫昆的最大貢獻(xiàn)便是，他們發(fā)現(xiàn)微RNA是一類在基因調(diào)控中起關(guān)鍵作用的新型微小分子，并且也間接或直接參與了基因編碼。微RNA與一種或多種信使RNA分子部分互補(bǔ)，從而下調(diào)基因表達(dá)，包括翻譯抑制、信使RNA剪切和脫腺苷化等。

這兩位科學(xué)家開創(chuàng)性地揭示了一種全新的基因調(diào)控原理，對(duì)包括人類在內(nèi)的多細(xì)胞生物至關(guān)重要。

微RNA此前曾坐多年“冷板凳”

人類已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的生物學(xué)原則是：遺傳信息從DNA到信使RNA，再編碼產(chǎn)生蛋白質(zhì)。20世紀(jì)60年代的研究表明，稱為轉(zhuǎn)錄因子的特殊基因可以與DNA中的特定區(qū)域結(jié)合，并通過確定產(chǎn)生哪些信使RNA來控制遺傳信息的表達(dá)，生成特定的蛋白質(zhì)。

幾十年來，數(shù)千種轉(zhuǎn)錄因子被陸續(xù)鑒定，科學(xué)家認(rèn)為基因調(diào)控的主要原理已經(jīng)相對(duì)清晰。直到20世紀(jì)80年代，安布羅斯和魯夫昆有了新發(fā)現(xiàn)：相同的遺傳信息存儲(chǔ)在人體內(nèi)所有細(xì)胞的DNA中，但只有精確調(diào)節(jié)基因活性，才能讓特定的基因在某一種類的細(xì)胞中發(fā)揮作用。

安布羅斯和魯夫昆的研究對(duì)象是一種1毫米長的秀麗隱桿線蟲。這種蟲子雖然體型微小，但擁有許多與更大、更復(fù)雜動(dòng)物體內(nèi)相同的專門細(xì)胞類型，如神經(jīng)細(xì)胞和肌肉細(xì)胞。而且，它具有壽命短、易于控制生長條件、通體透明、體細(xì)胞數(shù)目恒定且特定細(xì)胞位置固定等優(yōu)點(diǎn)，是研究發(fā)育生物學(xué)、遺傳學(xué)及神經(jīng)生物學(xué)的理想模型。

兩位科學(xué)家研究了秀麗隱桿線蟲的兩種突變基因lin-4和lin-14，它們在發(fā)育過程中表現(xiàn)出遺傳程序激活時(shí)間的不同及缺陷。在此之前，安布羅斯已經(jīng)證明lin-4基因是lin-14基因的負(fù)調(diào)節(jié)因子，卻不清楚lin-14活性是如何被阻斷的。后來，安布羅斯在哈佛大學(xué)新成立的實(shí)驗(yàn)室中分析了lin-4突變體，發(fā)現(xiàn)其基因產(chǎn)生了一個(gè)極短的RNA分子，但是該分子缺乏蛋白質(zhì)生產(chǎn)的密碼。這提示，來自lin-4的這種微RNA負(fù)責(zé)抑制lin-14。

與此同時(shí)，魯夫昆在麻省總醫(yī)院和哈佛醫(yī)學(xué)院新成立的實(shí)驗(yàn)室中研究lin-14基因的調(diào)控。他發(fā)現(xiàn)，lin-4并沒有抑制lin-14信使RNA的產(chǎn)生，但lin-14信使RNA中有一個(gè)片段是lin-4抑制lin-14所必需的。

兩位科學(xué)家分享和比較了他們各自的發(fā)現(xiàn)，得出了一個(gè)突破性的結(jié)論：短的lin-4序列與lin-14信使RNA關(guān)鍵片段的互補(bǔ)序列相匹配。之后，他們進(jìn)行實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，lin-4微RNA通過結(jié)合其信使RNA中的互補(bǔ)序列來關(guān)閉lin-14，從而阻斷l(xiāng)in-14蛋白的產(chǎn)生。也就是說，他們發(fā)現(xiàn)了一種新的基因調(diào)控原理，是由一種以前未知的RNA類型，即微RNA所介導(dǎo)的。

1993年，這一開創(chuàng)性的研究成果發(fā)表在《細(xì)胞》雜志上的兩篇文章中：安布羅斯發(fā)現(xiàn)lin-4（第一個(gè)微RNA），魯夫昆證實(shí)這個(gè)微RNA通過與靶基因（lin-14）信使RNA結(jié)合來抑制翻譯的調(diào)控機(jī)制。

然而，如同所有新發(fā)現(xiàn)和新生事物出現(xiàn)并不會(huì)立即得到承認(rèn)一樣，科學(xué)界對(duì)此保持了沉默，因?yàn)檫@與傳統(tǒng)的從DNA到RNA再到蛋白質(zhì)的路徑和原則并不一樣。而且，一些研究人員認(rèn)為這只不過是秀麗隱桿線蟲的一個(gè)基因調(diào)控特點(diǎn)，可能與人類和其他更復(fù)雜的動(dòng)物無關(guān)。

2000年，魯夫昆研究團(tuán)隊(duì)又發(fā)現(xiàn)lin-14可以調(diào)控下游基因let-7，而線蟲晚期發(fā)育時(shí)被活化的let-7產(chǎn)生的微RNA也可以抑制下游多個(gè)基因。也就是說，微RNA貫穿了線蟲生命史的基因調(diào)控。此后，還有其他研究人員也發(fā)現(xiàn)了各種微RNA，以及單個(gè)微RNA可以調(diào)節(jié)許多不同基因的表達(dá)，單個(gè)基因也可以被多個(gè)微RNA調(diào)節(jié)，從而協(xié)調(diào)和微調(diào)整個(gè)基因網(wǎng)絡(luò)。

種種發(fā)現(xiàn)逐漸改變了人們的看法?，F(xiàn)在已知人類基因組編碼有超過1000個(gè)微RNA在起作用，證明了這是基因調(diào)控的一個(gè)全新維度，而且，微RNA基因調(diào)控在多細(xì)胞生物中具有普遍性。

在抗癌和作物生產(chǎn)等方面前景廣闊

1998年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主路易斯·路伊格納洛曾說，獲得諾貝爾獎(jiǎng)的任何科學(xué)發(fā)現(xiàn)都不應(yīng)束之高閣，而應(yīng)普惠大眾。這其實(shí)也是社會(huì)的共同心聲。

那么，發(fā)現(xiàn)微RNA究竟有什么用呢？概括地講，微RNA對(duì)生物體的發(fā)育和功能具有本質(zhì)上的重要性，可以解釋很多疾病原理，因而可以用以治療疾病，研發(fā)疫苗和藥物，還可以用以調(diào)控作物生長，增加作物產(chǎn)量。

其實(shí)，微RNA基因調(diào)控已經(jīng)存在于自然界數(shù)億年。這種機(jī)制使越來越復(fù)雜的生物體能夠更精致地演化，如促進(jìn)人的演化。

與線蟲一樣，人體內(nèi)也存在微RNA。如果沒有微RNA調(diào)控，人類的神經(jīng)細(xì)胞也不會(huì)順利發(fā)育成大腦，肌肉細(xì)胞也不會(huì)發(fā)育為肌肉。所以，近年來微RNA在胚胎學(xué)、發(fā)育生物學(xué)領(lǐng)域愈加得到重視。同時(shí)，對(duì)微RNA的認(rèn)知擴(kuò)大到了疾病診斷和治療中。

前面提到的線蟲中發(fā)現(xiàn)的let-7，就是目前研究最為廣泛的微RNA之一，也是一種抑癌基因。研究人員發(fā)現(xiàn)，這一微基因在多種腫瘤中表達(dá)下調(diào)。let-7能夠靶向高遷移率蛋白A2，從而抑制細(xì)胞增殖，發(fā)揮抑癌基因的作用，有利于預(yù)防和治療癌癥。而且，分化程度越低的細(xì)胞，let-7表達(dá)水平越低，這意味著let-7有望作為低分化腫瘤的標(biāo)志物，幫助診斷和治療癌癥。更新的研究還發(fā)現(xiàn)，let-7與食道癌放化療的敏感性密切相關(guān)，提供了食道癌治療的新線索。

不只是癌癥，許多疾病都與微RNA有關(guān)。編碼微RNA的基因發(fā)生突變，可導(dǎo)致先天性聽力損失，以及眼睛和骨骼等器官的疾病。與微RNA相關(guān)的一種蛋白質(zhì)發(fā)生突變，還會(huì)導(dǎo)致胸膜肺母細(xì)胞瘤家族性腫瘤易感綜合征。這是一種罕見但嚴(yán)重的疾病，而它與各種器官和組織的癌癥有關(guān)。

微RNA在科技產(chǎn)業(yè)中具有重要作用。利用微RNA可以研發(fā)多種藥物和疫苗，如治療各類肝炎和各種癌癥的藥物。舉個(gè)例子，丙肝病毒感染會(huì)誘導(dǎo)肝臟釋放出微R-122，與典型的微RNA不同，微R-122起到的是激活作用，而非抑制作用，因而會(huì)增強(qiáng)丙肝相關(guān)基因的表達(dá)，加重感染。那么，抑制微R-122的活性，就可以治療丙肝。丹麥一家制藥公司已經(jīng)研發(fā)了一種名為Miravisen的藥物，其作用原理就是拮抗微R-122，即微R-122拮抗劑，以治療丙肝。該藥現(xiàn)已通過Ⅰ期臨床和Ⅱa期臨床試驗(yàn)，證明它在人體內(nèi)是安全的，且降低了丙肝病毒的表達(dá)水平。

在作物方面，微RNA也具有巨大的生產(chǎn)潛力。微RNA參與植物生長發(fā)育和新陳代謝各方面的調(diào)控，如葉片 的 發(fā) 育 和 形 成（與 微 R156、微RNA165/166、微R319等有關(guān)）、氣孔的發(fā)育（與微R824有關(guān)）、側(cè)根的形成（與微R164有關(guān)）、營養(yǎng)生長向生殖生長的轉(zhuǎn)變調(diào)控（與微R172有關(guān)）、花的發(fā)育（與微R172、微R159有關(guān)）等。此外，植物在病害、干旱、高溫、高鹽、營養(yǎng)缺乏等不良環(huán)境下，都能夠誘導(dǎo)作物體內(nèi)微RNA的異常表達(dá)，這表明微RNA在農(nóng)作物性狀改良和抗逆境方面可作為潛在靶標(biāo)應(yīng)用于遺傳育種和生產(chǎn)。比如，水稻的抗寒能力就與微R319有關(guān)，如果調(diào)控微R319，就有可能提高水稻在寒冷地區(qū)的產(chǎn)量。

在生活中，微RNA也大有可為，如護(hù)膚和美容。研究人員發(fā)現(xiàn)，皮膚衰老與微RNA的表達(dá)有關(guān)，其中微R29a與微R34a在衰老皮膚中的表達(dá)量顯著增高，而且微R29a與真皮的膠原蛋白水平密切相關(guān)，微R34a則與β-連環(huán)蛋白有關(guān)。此外，微R-203的表達(dá)水平與表皮干細(xì)胞的活性相關(guān)，可以作為表皮狀態(tài)的分子標(biāo)記。利用這3個(gè)穩(wěn)定的分子標(biāo)記，有望生產(chǎn)新的護(hù)膚品，通過微RNA的調(diào)節(jié)，促進(jìn)真皮層產(chǎn)生更多蛋白質(zhì)，以起到抗老化、增強(qiáng)皮膚彈性、減輕皺紋等護(hù)膚作用。

綜上所述，微RNA的原創(chuàng)性研究榮獲諾貝爾獎(jiǎng)是實(shí)至名歸，不僅打開了一扇理解生命基因調(diào)控的大門，還拓展了微RNA這個(gè)全新的研究領(lǐng)域。微RNA“個(gè)頭”雖小，但可堪大用，隨著科學(xué)家對(duì)其調(diào)控機(jī)制和調(diào)控方式的深入認(rèn)識(shí)，未來它在生命科學(xué)研究和醫(yī)學(xué)科學(xué)領(lǐng)域?qū)⒋笥凶鳛椤?/p>

延伸閱讀

“轉(zhuǎn)行”成功的諾獎(jiǎng)得主

維克托·安布羅斯1953年出生于美國新罕布什爾州的漢諾威，1979年至1985年在麻省理工學(xué)院讀博士后，目前是一名自然科學(xué)教授。兒時(shí)的維克托·安布羅斯受父親的影響，想成為一名科學(xué)家。1971年，他進(jìn)入麻省理工學(xué)院學(xué)習(xí)天文學(xué)，發(fā)現(xiàn)自己的物理算術(shù)能力一般，卻對(duì)分子生物科學(xué)很感興趣，繼而在博士期間師從諾貝爾獎(jiǎng)獲得者戴維·巴爾的摩，從事線蟲相關(guān)研究。

加里·魯夫昆1952年出生于美國加州伯克利，1982年至1985年在麻省理工學(xué)院讀博士后，目前是哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)教授、麻省總醫(yī)院研究員。起初，加里·魯夫昆也沒有研究基因。他于1973年畢業(yè)于加州大學(xué)伯克利分校生物物理專業(yè)，之后發(fā)現(xiàn)自己的興趣是生物醫(yī)學(xué)。于是，魯夫昆回到加州大學(xué)舊金山分校擔(dān)任核醫(yī)學(xué)技術(shù)員，之后前往哈佛大學(xué)學(xué)習(xí)分子生物學(xué)。