2021年，國際權威期刊《Science》（《科學》）發(fā)布125個最前沿的科學問題，其中有22個問題與腦科學相關。大腦是人體最重要的器官，也可能是宇宙間最復雜的物體，大約1000億個神經(jīng)元在人類的大腦中互相聯(lián)接，構成一個復雜的網(wǎng)絡，指揮著思維和行動，而我們對這個神秘的網(wǎng)絡卻知之甚少，現(xiàn)在國際上最大的神經(jīng)元形態(tài)學數(shù)據(jù)庫，一共也只收錄了18萬個神經(jīng)元的數(shù)據(jù)。科技界普遍認為，腦科學是理解自然和人類本身的“終極疆域”。我們該怎樣進入大腦這個復雜而神秘的世界？能否為大腦繪制一張清晰的“地圖”，給探索大腦奧秘指引方向？破解大腦之謎將會如何造福人類？

繪制“大腦地圖”是世紀難題

人類對腦的認識，經(jīng)歷了一個漫長的過程。在古代，由于沒有合適的監(jiān)測手段，很多認識主要靠主觀臆測，并不全面。1906年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予了兩位神經(jīng)科學家——高爾基和卡哈爾。他們的工作，被稱為是現(xiàn)代神經(jīng)科學的起點，標志著現(xiàn)代神經(jīng)科學的誕生。神經(jīng)元是大腦最基本的組成單元，類型豐富多樣，它的軸突就像森林中的藤蔓，縱橫交錯，神經(jīng)元通過軸突將信號長程投射到不同腦區(qū)，對大腦中的信息交流起著至關重要的作用，擁有不同投射模式的神經(jīng)元參與著不同的腦功能。要了解大腦的工作原理，就必須弄清楚這些神經(jīng)網(wǎng)絡是如何構成，如何聯(lián)接的。因此，繪制高分辨率的大腦聯(lián)接圖譜，也就是高清“大腦地圖”，就成為腦科學研究的必然選擇。

為揭開大腦的奧秘，科學家們從未放棄給大腦繪制“地圖”，但人腦的復雜程度超乎想象，要想清楚地分辨出單個神經(jīng)元，并捋清楚它們之間的聯(lián)接方式，是一項極其艱巨的工程。這相當于給一個擁有千億棵樹木的巨大森林拍攝超精細的三維立體照片——既要能看全整個森林，又要能看見每一棵樹，甚至還要能看清楚每一根樹枝和每一片樹葉。只有突破了成像過程中的技術問題，才能真正通過顯微照片，看得見、看得清大腦的微觀結構。我?guī)ьI的團隊，過去20多年一直在致力于繪制“大腦地圖”的工作，這里面涉及樣本的標記和處理，涉及成像，也涉及大數(shù)據(jù)的處理。2000年的時候，我們就開始這方面的工作，做了差不多10年，發(fā)展了第一代成像的成套技術——顯微光學切片斷層成像系統(tǒng)。說得通俗一點，就是用一個相機對腦子進行三維成像，在世界上第一次實現(xiàn)了可以分辨出每一個神經(jīng)元的成像技術。

2022年3月31日，《自然神經(jīng)科學》期刊以封面文章的形式在線發(fā)表了題為《小鼠前額葉單神經(jīng)元投射圖譜》的研究論文，該研究由中國科學院腦科學與智能技術卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學研究所）、神經(jīng)科學國家重點實驗室、上海腦科學與類腦研究中心嚴軍研究組、徐寧龍研究組與華中科技大學蘇州腦空間信息研究院、武漢光電國家研究中心龔輝團隊合作完成。該研究在國際介觀圖譜領域率先重構了小鼠前額葉皮層6357個單神經(jīng)元全腦投射圖譜，建立了國際上最大的小鼠全腦介觀神經(jīng)聯(lián)接圖譜數(shù)據(jù)庫；首次發(fā)現(xiàn)小鼠前額葉皮層中存在64類神經(jīng)元投射亞型，揭示了其空間分布規(guī)律，闡明了前額葉內(nèi)部模塊化的聯(lián)接網(wǎng)絡和等級結構、神經(jīng)元轉(zhuǎn)錄組亞型與投射亞型的對應關系，從而揭示了前額葉皮層內(nèi)部聯(lián)接和外部投射的規(guī)律，并提出了前額葉皮層可能的工作模型。該研究不僅為深入研究高級認知功能的神經(jīng)機制奠定了結構基礎，也為研究全腦介觀神經(jīng)聯(lián)接圖譜提供了重要的技術支撐。這一系列的技術，在國際上引起了同行的重視，很多著名的實驗室都來尋求合作，包括美國的腦計劃，把樣本寄到中國來，然后我們對這些樣本進行成像，讓大家共享這些數(shù)據(jù)。后來我們又發(fā)展了能夠?qū)ΛJ猴的腦子進行成像的技術，因為獼猴腦子的體積，大概是鼠腦的200倍，現(xiàn)在也取得了一定的成果。當然我們也深知，真要做人腦圖譜，還有相當?shù)木嚯x。

腦科學如何為“健康中國”服務

在我國，腦科學的一項重大應用是為“健康中國”服務。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計，包括各種神經(jīng)類和精神類疾病在內(nèi)的腦相關疾病，是所有疾病中社會負擔最重的，超過了心血管疾病，也超過了癌癥。如果可以清晰地知道大腦的結構是什么？它是如何工作的？就可以在重大腦疾病的診斷和干預上提前發(fā)力，減輕腦疾病帶來的社會負擔。除此之外，模擬大腦，創(chuàng)造出具備人工智能的機器，甚至搭建人腦與機器交流、融合的平臺，這些都是未來腦科學研究的重要目標。“大腦地圖”將在其中發(fā)揮怎樣的作用？

腦疾病治療可以依賴精準的“大腦地圖”。比方說像癲癇、帕金森這些重大的腦疾病，被認為是與腦子里某些特定的神經(jīng)環(huán)路出問題有關系。如果知道問題出在哪里，就可能去阻斷它，或者對它進行修復，對于治療疾病很有幫助。事實上，現(xiàn)在臨床醫(yī)學也在發(fā)展類似的技術，比方說深部腦刺激等。

腦血管圖譜為腦疾病治療服務。從臨床的角度，如果建立了毛細血管水平的、全腦的血管圖譜，然后對它們進行定量分析，就能夠評估這些血管，哪個地方狹窄了，或者哪個地方發(fā)生栓塞了，不管對于研究治療藥物，還是做手術，都有非常重要的意義。比如在腦外科手術的過程中，如果知道腦血管圖譜的話，就可以實現(xiàn)更加精準的手術。

“大腦地圖”幫我們深入了解阿爾茨海默癥。大家都很關心的一個問題：阿爾茨海默癥是血管先出問題，還是神經(jīng)先出問題。阿爾茨海默癥患者有一個A<font color = "#000000" face = "calibri">β<font color = "#000000" face = "宋體">斑塊淀粉樣沉積，傳統(tǒng)的手段，由于分辨率不夠，或者是說成像范圍有限，能夠獲取到信息的時候往往是疾病的晚期了，我們在這方面也做了一些基礎性的工作，期待未來能夠為藥物研發(fā)和臨床治療提供更加切實可行的方案。

類腦智能可以從“大腦地圖”中獲取靈感。這些年，大家特別關注類腦智能，也就是計算機怎樣像人一樣思考。事實上在計算機發(fā)展的早期，無論是圖靈還是馮·諾伊曼，他們就已經(jīng)在思考這個問題。現(xiàn)在計算機的二進制0和1，實際上對應的是神經(jīng)元靜息和興奮的狀態(tài)，這些靈感受到了腦科學的啟發(fā)。這也是為什么現(xiàn)在大家一直非常關注類腦智能，人們很希望通過對大腦進一步的認識，能夠設計一些和腦的思維模式、信息處理模式更接近的一些方式，用于發(fā)展新一代的類腦計算機。

弄清神經(jīng)元為類腦智能算法提供幫助。在美國腦計劃里，有一個工作叫作BICCN，它的核心任務是對腦子里的神經(jīng)元進行普查，搞清到底有多少個神經(jīng)元，然后對它們進行分型。這些基礎性的數(shù)據(jù)，所有單神經(jīng)元形態(tài)方面的工作，都是在我的實驗室做的。把這些形態(tài)搞清楚了，一方面對于疾病診斷治療能夠提供一些重要的知識，另一方面了解這些神經(jīng)元所組成的網(wǎng)絡，有助于未來去進一步優(yōu)化人工智能、類腦智能的一些算法，對于未來發(fā)展智能技術，具有非常重要的意義。其實無論是美國的腦計劃，還是歐盟的腦計劃，這都是他們的重要目標之一。

繪制“大腦地圖”是重大科學工程。我們深知，要繪制一張真正高質(zhì)量的“大腦地圖”，是一項非常重大的科學工程?？茖W界一直孜孜以求，想把這個地圖繪制出來，確實難度太大。美國有一個實驗室，現(xiàn)在花了16年的時間，收錄了18萬個神經(jīng)元的數(shù)據(jù)，距離人腦上千億的神經(jīng)元，還差得很遠。但是正因為如此，現(xiàn)在繪制“大腦地圖”，是世界各國競相角逐的一個前沿領域，大家在這方面競爭非常激烈，我個人認為繪制“大腦地圖”是一個勢在必行的大科學工程。

理想的“大腦地圖”，腦聯(lián)接圖譜到底應該是什么樣？應該包括這幾個方面：第一，要達到介觀的分辨水平。介觀就是能夠分辨出每一根神經(jīng)元、每一條毛細血管，從物理的尺度，一般就是微米、亞微米的水平。第二，要繪制“大腦地圖”，必須是全景的。第三，要有精準的定位。第四，要有特異性。當然更進一步，是把時間動力學特征能夠描繪出來，那就非常有意義了。事實上現(xiàn)在很多研究表明，特定的腦功能會對應特定的腦網(wǎng)絡。雖然腦的聯(lián)接和活動，它的時間空間都在不斷地演化，能量和信息也是高度耦合的，這對解析工作帶來了很大的挑戰(zhàn)。但還是有理由相信，如果理解了最基本的聯(lián)接圖譜，就打下了一個非常好的基礎。當然在這個過程中，如果把組學的一些信息，比如現(xiàn)在很熱門的像轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、代謝組，把這些信息加上去，當然就更好。經(jīng)過了多年的努力，我提出了一個新型的交叉學科——腦空間信息學。所謂腦空間信息學，就是去示蹤、測量、分析、處理和呈現(xiàn)具有明確空間定位信息的全腦三維時空信息數(shù)據(jù)，是一門綜合集成的學科。

我呼吁全社會能夠更加重視和支持原創(chuàng)性的基礎研究，也呼吁大家更加重視新技術、新方法的研究。當前美國、歐盟和中國，都相繼啟動了腦科學研究計劃，還有很多其他一些發(fā)達國家和國際組織，也充分認識到了腦科學研究的重要性，大家都在努力去爭搶國際競爭的技術制高點，中國的科學家也完全有能力在腦科學與類腦研究，特別是“大腦地圖”的繪制方面，搶占技術的制高點。

【作者簡介】

駱清銘，中國科學院院士，海南大學校長，華中科技大學蘇州腦空間信息研究院首席科學家。駱清銘團隊研發(fā)的顯微光學切片斷層成像系統(tǒng)（MOST）系列技術，為實現(xiàn)單神經(jīng)元分辨水平的全腦三維可視化，也就是全腦介觀神經(jīng)聯(lián)接圖譜研究提供了重要研究手段，他創(chuàng)建了“亞微米體素分辨率的小鼠全腦高分辨三維圖譜”，并“首次展示了小鼠全腦中單根軸突的遠程連續(xù)追蹤”。相關研究發(fā)表于《科學》等重要期刊，曾入選2011年度“中國科學十大進展”，榮獲2014年度國家技術發(fā)明二等獎和2021年度黃家駟生物醫(yī)學工程獎（技術發(fā)明類）一等獎。