二甲雙胍是治療2型糖尿病的首選和全程藥物，也是目前全球應(yīng)用最廣泛的口服降糖藥之一。近年來(lái)許多研究顯示，二甲雙胍除了能夠降血糖之外，還具有延緩衰老、治療心血管病、抗癌等作用，且與較低的死亡率有關(guān)，因此它又有“降糖神藥”之稱(chēng)。

隨著各種科學(xué)研究的深入，圍繞二甲雙胍的科學(xué)認(rèn)知一直在刷新，爭(zhēng)論也從未停止。比如，對(duì)于二甲雙胍“延年益壽”這一點(diǎn)，中國(guó)科學(xué)家近日發(fā)表的一項(xiàng)新研究結(jié)果就指出，這可能是“甲之蜜糖，乙之砒霜”。那么，二甲雙胍究竟有何神奇？關(guān)于它的“自相矛盾”又該如何看待呢？

或是“年輕人的靈藥，老年人的毒藥”

復(fù)旦大學(xué)、廣西醫(yī)科大學(xué)的研究人員近日在《衰老與發(fā)展機(jī)制》期刊上發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，二甲雙胍對(duì)線蟲(chóng)的壽命具有雙相影響作用。在對(duì)年輕（成年第1天）線蟲(chóng)和年老（成年第8天）線蟲(chóng)施用不同劑量的二甲雙胍（10-50毫摩爾）后發(fā)現(xiàn)，年輕線蟲(chóng)的壽命延長(zhǎng)了11.1%，而老年線蟲(chóng)的壽命縮短了22.2%。這個(gè)結(jié)果似乎具有馬太效應(yīng)，即讓優(yōu)勢(shì)者更優(yōu)，劣勢(shì)者更劣。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可改善年輕線蟲(chóng)的進(jìn)食行為、運(yùn)動(dòng)能力，但對(duì)老年線蟲(chóng)的作用相反，降低了老年線蟲(chóng)的進(jìn)食行為、運(yùn)動(dòng)能力。同樣的，二甲雙胍可持續(xù)減少年輕線蟲(chóng)脂褐素聚集體的積累，卻會(huì)導(dǎo)致老年線蟲(chóng)脂褐素聚集體的積累增加，而脂褐素聚集體的積累是正常衰老的指標(biāo)之一。

出現(xiàn)這種不同結(jié)果的原因在于基因變化。與未接受二甲雙胍治療的對(duì)照組線蟲(chóng)相比，接受二甲雙胍治療的年輕線蟲(chóng)有340個(gè)上調(diào)基因和256個(gè)下調(diào)基因，老年線蟲(chóng)有156個(gè)上調(diào)基因和160個(gè)下調(diào)基因。通過(guò)基因功能富集分析（借助各類(lèi)數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)所獲得的眾多基因進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析與基因功能分類(lèi)，以理解所研究的基因功能和調(diào)控機(jī)制），進(jìn)一步明確了二甲雙胍對(duì)于線蟲(chóng)具有雙相影響作用的原因。

研究確認(rèn)二甲雙胍通過(guò)兩個(gè)基因nhr-57和C46G7.1對(duì)壽命產(chǎn)生雙相影響作用。在用二甲雙胍治療年輕線蟲(chóng)時(shí)，這兩個(gè)基因出現(xiàn)上調(diào)，但在治療老年線蟲(chóng)時(shí)出現(xiàn)下調(diào)。如果敲低nhr-57和C46G7.1基因，會(huì)緩解二甲雙胍對(duì)壽命的雙相影響作用——基因敲低抵消了二甲雙胍對(duì)年輕線蟲(chóng)的有益影響，同時(shí)減輕了對(duì)老年線蟲(chóng)的不利影響。基因敲低是指通過(guò)RNA干擾等技術(shù)降低目標(biāo)基因的表達(dá)水平，從而研究基因的功能。

最終，中國(guó)科學(xué)家得出的主要結(jié)論是，二甲雙胍對(duì)線蟲(chóng)壽命和健康的雙相影響作用是通過(guò)nhr-57和C46G7.1基因介導(dǎo)的，讓年輕線蟲(chóng)延壽，卻讓老年線蟲(chóng)減壽，那么，二甲雙胍很可能是“年輕人的靈藥，老年人的毒藥”。當(dāng)然，這只是對(duì)低等動(dòng)物研究得出的結(jié)論，還不能簡(jiǎn)單地推論到人，但是其中的生物學(xué)機(jī)理提供了藥物與衰老發(fā)展復(fù)雜性相關(guān)的一種解釋。

二甲雙胍對(duì)壽命有雙相影響作用的機(jī)制還需進(jìn)一步研究，但從延年益壽這一結(jié)論來(lái)看，此前已有不少科學(xué)研究予以證明。

最新的一項(xiàng)研究結(jié)果是2024年9月中國(guó)科學(xué)院一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞》上發(fā)表的：二甲雙胍有助于延緩靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物多個(gè)器官的衰老，其中，延緩大腦衰老的機(jī)理是能夠激活產(chǎn)生NRF2蛋白的細(xì)胞（NRF2蛋白在炎癥發(fā)作期間能夠保護(hù)細(xì)胞免受損傷）。

在40個(gè)月的時(shí)間里，研究人員每天給予30只中老年獼猴（相當(dāng)于人類(lèi)40-50歲）2型糖尿病臨床治療劑量的二甲雙胍，監(jiān)測(cè)其包括細(xì)胞層面在內(nèi)的生物年齡變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期服用二甲雙胍的獼猴能明顯延緩衰老，如減輕大腦皮層萎縮、提升認(rèn)知功能，還能保護(hù)肝臟、心臟、小腸和骨骼肌等器官組織，改善年齡增加導(dǎo)致的全身多組織器官衰老特征。其中，二甲雙胍對(duì)獼猴大腦額葉區(qū)域和肝臟的保護(hù)作用尤其明顯，有效減緩了大腦神經(jīng)細(xì)胞和肝臟細(xì)胞的老化速度，相當(dāng)于讓這些細(xì)胞年輕了5-6年，換算為人的年齡，相當(dāng)于年輕了15-18歲。

2023年，美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)也在《自然》子刊上發(fā)表了一項(xiàng)研究，認(rèn)為二甲雙胍通過(guò)影響表觀遺傳修飾來(lái)幫助對(duì)抗衰老。研究人員對(duì)171名受試者（包括108名健康人和63名糖尿病患者）進(jìn)行試驗(yàn)，比較受試者的全基因組DNA甲基化率差異，并設(shè)定了一個(gè)衰老加速的基數(shù)。結(jié)果顯示，在糖尿病患者中沒(méi)有服用二甲雙胍的小組平均年齡加速為-8.07，服藥組中僅為-4.47；在所有受試者當(dāng)中，依舊存在這種差異性。

DNA甲基化是將甲基基團(tuán)添加到DNA胞嘧啶上的過(guò)程，也是表觀遺傳學(xué)的重要機(jī)制之一，能夠激活或沉默某些基因。隨著年齡增長(zhǎng)，人和大多數(shù)物種都會(huì)發(fā)生DNA甲基化。如果DNA甲基化程度較小，測(cè)算出來(lái)的生理年齡就較小，身體衰老程度也較輕。最終研究結(jié)果表明，二甲雙胍可以通過(guò)減緩DNA的甲基化程度來(lái)延緩衰老。

保護(hù)心血管也可能損害心血管

研究表明，二甲雙胍對(duì)心血管有益，可以用于治療心血管病。但心血管病有很多種類(lèi)型，利弊之說(shuō)還需要根據(jù)病情加以區(qū)分，因?yàn)槠渲型瑯涌赡艽嬖陔p相影響作用。

2024年4月，大連醫(yī)科大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在《衰老》期刊發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，服用二甲雙胍可降低肥厚型心肌病和心臟瓣膜病的風(fēng)險(xiǎn)，卻可能增加心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)。

研究人員采用雙樣本孟德?tīng)栯S機(jī)化分析方法分析了二甲雙胍治療與常見(jiàn)心血管疾?。òㄐ募」Ｋ?、慢性心力衰竭、心房顫動(dòng)、肥厚型和擴(kuò)張型心肌病以及心臟瓣膜?。┑囊蚬P(guān)系。在流行病學(xué)和遺傳學(xué)中，孟德?tīng)栯S機(jī)化是一種利用基因變異作為工具變量來(lái)確認(rèn)一種基因或藥物對(duì)健康、疾病和壽命影響的方法。結(jié)果顯示，二甲雙胍治療與心肌梗死有正相關(guān)關(guān)系（即很有可能引發(fā)心肌梗死），但與心臟瓣膜病、肥厚型心肌病呈負(fù)相關(guān)關(guān)系（可能與這些疾病無(wú)關(guān)），同時(shí)二甲雙胍治療與心房顫動(dòng)和擴(kuò)張型心肌病的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著相關(guān)性。

以往的研究結(jié)果表明，二甲雙胍對(duì)心血管疾病具有雙相性和復(fù)雜性，既可以降低心衰風(fēng)險(xiǎn)，也可能增加心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)。現(xiàn)在，大連醫(yī)科大學(xué)的研究再次證明了這一點(diǎn)：二甲雙胍一方面可降低肥厚型心肌病和心臟瓣膜病的風(fēng)險(xiǎn)，另一方面又可能增加心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)。

不過(guò)，這項(xiàng)研究是從生物統(tǒng)計(jì)學(xué)得出的結(jié)論，沒(méi)有提供分子生物學(xué)的機(jī)理，因此下一步科研人員還需揭示二甲雙胍對(duì)心血管病有雙相影響作用的原因。

可抑制致癌基因并激活免疫細(xì)胞

二甲雙胍可以治療糖尿病，也可能具有治療癌癥的作用。

英國(guó)桑格研究所主導(dǎo)的一個(gè)國(guó)際團(tuán)隊(duì)于2024年8月發(fā)表文章指出，二甲雙胍可能減緩食管癌癌前病變細(xì)胞的生長(zhǎng)，這是通過(guò)抑制致癌基因PIK3CA實(shí)現(xiàn)的。攜帶PIK3CA突變的細(xì)胞比正常細(xì)胞生長(zhǎng)更快，高脂肪飲食和1型糖尿病會(huì)促進(jìn)其生長(zhǎng)。在人類(lèi)食管樣本中，與正常體重的個(gè)體相比，超重和肥胖個(gè)體中PIK3CA突變的細(xì)胞更多，這提示肥胖可能增加食管癌風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，PIK3CA基因突變會(huì)促進(jìn)細(xì)胞快速增殖，也可導(dǎo)致卵巢癌、乳腺癌和肺癌等多種癌癥。該研究結(jié)果表明，臨床可行的干預(yù)措施可以平衡正常細(xì)胞與突變細(xì)胞之間的動(dòng)態(tài)平衡，例如使用二甲雙胍來(lái)限制正常組織中致癌突變的擴(kuò)張。

二甲雙胍的抗癌作用也能通過(guò)激活免疫細(xì)胞功能來(lái)實(shí)現(xiàn)。芬蘭赫爾辛基大學(xué)的研究人員2024年4月發(fā)表的一項(xiàng)研究指出，二甲雙胍能激活人體的免疫細(xì)胞。其具體途徑是：二甲雙胍通過(guò)抑制線粒體復(fù)合物I來(lái)促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞成熟和CD4+T細(xì)胞（輔助型T淋巴細(xì)胞）增殖。如果每立方毫米血液中的CD4+T細(xì)胞小于200個(gè)，就可能會(huì)發(fā)生多種嚴(yán)重機(jī)會(huì)性感染或腫瘤。

具體來(lái)說(shuō)，研究人員建立了乳腺癌患者來(lái)源的外植體培養(yǎng)模型，該模型保留了原發(fā)性乳腺腫瘤的免疫環(huán)境。在這個(gè)環(huán)境中，研究人員分析了腫瘤細(xì)胞和腫瘤免疫微環(huán)境對(duì)Venetoclax和二甲雙胍組合的特異性反應(yīng)。Venetoclax是一種口服小分子藥物，可治療白血病和淋巴瘤，在與二甲雙胍聯(lián)用時(shí)，后者通過(guò)抑制線粒體復(fù)合物I來(lái)促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞成熟。樹(shù)突狀細(xì)胞是強(qiáng)大的抗原呈遞細(xì)胞，可以引發(fā)T細(xì)胞的免疫反應(yīng)。因此，這項(xiàng)研究從分子機(jī)理揭示了二甲雙胍抗癌的可能性。

在此之前，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院的研究人員也曾發(fā)表研究稱(chēng)，二甲雙胍可能對(duì)治療結(jié)腸癌有效，通過(guò)重編程色氨酸代謝來(lái)刺激結(jié)直腸癌中的CD8+T細(xì)胞功能。換句話說(shuō)，二甲雙胍把重編程色氨酸代謝當(dāng)作T細(xì)胞抗腫瘤免疫的重要調(diào)節(jié)劑，這有望成為結(jié)直腸癌潛在的免疫治療手段。

如何看待二甲雙胍的矛盾性

盡管?chē)?guó)內(nèi)外有很多研究結(jié)果展現(xiàn)了二甲雙胍的“神奇”，但是，其主要用處還是治療糖尿病。

二甲雙胍來(lái)源于歐洲南部和亞洲西部的豆科多年生草本植物山羊豆。1918年，科學(xué)家首次從山羊豆中提取出治療糖尿病的胍類(lèi)物質(zhì)，證明胍類(lèi)可以降血糖。1929年，愛(ài)爾蘭研究人員合成了高效低毒的二甲雙胍。1957年，二甲雙胍開(kāi)始進(jìn)入臨床，用于糖尿病的代謝治療。長(zhǎng)期的藥物研究和臨床實(shí)踐表明，二甲雙胍能夠有效降低血糖水平，通過(guò)減少肝臟葡萄糖輸出、增強(qiáng)胰島素敏感性和促進(jìn)葡萄糖利用，為患者提供穩(wěn)定的血糖控制，因此被科學(xué)界視為治療2型糖尿病的“基石”藥物。

不過(guò)，二甲雙胍的副作用也不容忽視。2022年，中南大學(xué)的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)闡述了二甲雙胍損害肝臟的現(xiàn)象和原理。研究人員回顧了從1994年1月至2022年2月期間發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，29篇文章涉及30名患者（19名男性和11名女性），中位年齡為61歲（范圍29-83歲）。在服用二甲雙胍后，這些患者肝損傷的中位發(fā)病時(shí)間為4周（范圍0.3-648周），其中有28名患者出現(xiàn)臨床癥狀，包括胃腸道反應(yīng)（56.7%）、黃疸（50.0%）、疲勞（36.7%）、厭食（23.3%）、瘙癢（13.3%）、深色尿（13.3%）和陶土色糞便（10.0%）。而且，患者的血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素和堿性磷酸酶均有不同程度的升高。在停用二甲雙胍后，患者的肝功能在中位時(shí)間6周內(nèi)（范圍2-16周）恢復(fù)了正常水平。

二甲雙胍最廣泛和常見(jiàn)的副作用是惡心、嘔吐、腹瀉、腹脹、便秘、消化不良等胃腸道不適，有些人癥狀嚴(yán)重，有些人癥狀較輕。此外，長(zhǎng)期服用二甲雙胍還可能對(duì)腎臟產(chǎn)生毒性，以及影響維生素B12的吸收。因此，即便遵醫(yī)囑服用二甲雙胍治療糖尿病，也應(yīng)定期檢查肝腎功能和維生素B12的水平。

至于二甲雙胍可延緩衰老、治療心血管病、抗癌等諸多效果，需要理性、全面地看待。獲得以上結(jié)論的研究目前只是在動(dòng)物身上有初步結(jié)果，且對(duì)研究結(jié)果的解釋有多種條件限制。就算一些研究能夠再次得出同樣的結(jié)論，也可能具有“雙相”的特點(diǎn)，即在一些條件下有正面結(jié)果，在另一些條件下卻出現(xiàn)負(fù)面結(jié)果。

更重要的是，這些研究結(jié)果只是認(rèn)為二甲雙胍具有輔助作用，而非具有直接效果，這一點(diǎn)可不同于經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期臨床檢驗(yàn)的二甲雙胍“直接降糖”作用。所以，除了用于治療糖尿病之外，想通過(guò)服用二甲雙胍來(lái)達(dá)到延緩衰老、治療心血管病、抗癌等目的，在現(xiàn)階段而言實(shí)屬風(fēng)險(xiǎn)巨大。