二甲雙胍是治療2型糖尿病的首選和全程藥物，也是目前全球應(yīng)用最廣泛的口服降糖藥之一。近年來許多研究顯示，二甲雙胍除了能夠降血糖之外，還具有延緩衰老、治療心血管病、抗癌等作用，且與較低的死亡率有關(guān)，因此它又有“降糖神藥”之稱。

隨著各種科學(xué)研究的深入，圍繞二甲雙胍的科學(xué)認(rèn)知一直在刷新，爭論也從未停止。比如，對于二甲雙胍“延年益壽”這一點(diǎn)，中國科學(xué)家近日發(fā)表的一項(xiàng)新研究結(jié)果就指出，這可能是“甲之蜜糖，乙之砒霜”。那么，二甲雙胍究竟有何神奇？關(guān)于它的“自相矛盾”又該如何看待呢？

或是“年輕人的靈藥，老年人的毒藥”

復(fù)旦大學(xué)、廣西醫(yī)科大學(xué)的研究人員近日在《衰老與發(fā)展機(jī)制》期刊上發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，二甲雙胍對線蟲的壽命具有雙相影響作用。在對年輕（成年第1天）線蟲和年老（成年第8天）線蟲施用不同劑量的二甲雙胍（10-50毫摩爾）后發(fā)現(xiàn)，年輕線蟲的壽命延長了11.1%，而老年線蟲的壽命縮短了22.2%。這個結(jié)果似乎具有馬太效應(yīng)，即讓優(yōu)勢者更優(yōu)，劣勢者更劣。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可改善年輕線蟲的進(jìn)食行為、運(yùn)動能力，但對老年線蟲的作用相反，降低了老年線蟲的進(jìn)食行為、運(yùn)動能力。同樣的，二甲雙胍可持續(xù)減少年輕線蟲脂褐素聚集體的積累，卻會導(dǎo)致老年線蟲脂褐素聚集體的積累增加，而脂褐素聚集體的積累是正常衰老的指標(biāo)之一。

出現(xiàn)這種不同結(jié)果的原因在于基因變化。與未接受二甲雙胍治療的對照組線蟲相比，接受二甲雙胍治療的年輕線蟲有340個上調(diào)基因和256個下調(diào)基因，老年線蟲有156個上調(diào)基因和160個下調(diào)基因。通過基因功能富集分析（借助各類數(shù)據(jù)庫對所獲得的眾多基因進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析與基因功能分類，以理解所研究的基因功能和調(diào)控機(jī)制），進(jìn)一步明確了二甲雙胍對于線蟲具有雙相影響作用的原因。

研究確認(rèn)二甲雙胍通過兩個基因nhr-57和C46G7.1對壽命產(chǎn)生雙相影響作用。在用二甲雙胍治療年輕線蟲時，這兩個基因出現(xiàn)上調(diào)，但在治療老年線蟲時出現(xiàn)下調(diào)。如果敲低nhr-57和C46G7.1基因，會緩解二甲雙胍對壽命的雙相影響作用——基因敲低抵消了二甲雙胍對年輕線蟲的有益影響，同時減輕了對老年線蟲的不利影響?；蚯玫褪侵竿ㄟ^RNA干擾等技術(shù)降低目標(biāo)基因的表達(dá)水平，從而研究基因的功能。

最終，中國科學(xué)家得出的主要結(jié)論是，二甲雙胍對線蟲壽命和健康的雙相影響作用是通過nhr-57和C46G7.1基因介導(dǎo)的，讓年輕線蟲延壽，卻讓老年線蟲減壽，那么，二甲雙胍很可能是“年輕人的靈藥，老年人的毒藥”。當(dāng)然，這只是對低等動物研究得出的結(jié)論，還不能簡單地推論到人，但是其中的生物學(xué)機(jī)理提供了藥物與衰老發(fā)展復(fù)雜性相關(guān)的一種解釋。

二甲雙胍對壽命有雙相影響作用的機(jī)制還需進(jìn)一步研究，但從延年益壽這一結(jié)論來看，此前已有不少科學(xué)研究予以證明。

最新的一項(xiàng)研究結(jié)果是2024年9月中國科學(xué)院一個研究團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞》上發(fā)表的：二甲雙胍有助于延緩靈長類動物多個器官的衰老，其中，延緩大腦衰老的機(jī)理是能夠激活產(chǎn)生NRF2蛋白的細(xì)胞（NRF2蛋白在炎癥發(fā)作期間能夠保護(hù)細(xì)胞免受損傷）。

在40個月的時間里，研究人員每天給予30只中老年獼猴（相當(dāng)于人類40-50歲）2型糖尿病臨床治療劑量的二甲雙胍，監(jiān)測其包括細(xì)胞層面在內(nèi)的生物年齡變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，長期服用二甲雙胍的獼猴能明顯延緩衰老，如減輕大腦皮層萎縮、提升認(rèn)知功能，還能保護(hù)肝臟、心臟、小腸和骨骼肌等器官組織，改善年齡增加導(dǎo)致的全身多組織器官衰老特征。其中，二甲雙胍對獼猴大腦額葉區(qū)域和肝臟的保護(hù)作用尤其明顯，有效減緩了大腦神經(jīng)細(xì)胞和肝臟細(xì)胞的老化速度，相當(dāng)于讓這些細(xì)胞年輕了5-6年，換算為人的年齡，相當(dāng)于年輕了15-18歲。

2023年，美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院一個研究團(tuán)隊(duì)也在《自然》子刊上發(fā)表了一項(xiàng)研究，認(rèn)為二甲雙胍通過影響表觀遺傳修飾來幫助對抗衰老。研究人員對171名受試者（包括108名健康人和63名糖尿病患者）進(jìn)行試驗(yàn)，比較受試者的全基因組DNA甲基化率差異，并設(shè)定了一個衰老加速的基數(shù)。結(jié)果顯示，在糖尿病患者中沒有服用二甲雙胍的小組平均年齡加速為-8.07，服藥組中僅為-4.47；在所有受試者當(dāng)中，依舊存在這種差異性。

DNA甲基化是將甲基基團(tuán)添加到DNA胞嘧啶上的過程，也是表觀遺傳學(xué)的重要機(jī)制之一，能夠激活或沉默某些基因。隨著年齡增長，人和大多數(shù)物種都會發(fā)生DNA甲基化。如果DNA甲基化程度較小，測算出來的生理年齡就較小，身體衰老程度也較輕。最終研究結(jié)果表明，二甲雙胍可以通過減緩DNA的甲基化程度來延緩衰老。

保護(hù)心血管也可能損害心血管

研究表明，二甲雙胍對心血管有益，可以用于治療心血管病。但心血管病有很多種類型，利弊之說還需要根據(jù)病情加以區(qū)分，因?yàn)槠渲型瑯涌赡艽嬖陔p相影響作用。

2024年4月，大連醫(yī)科大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在《衰老》期刊發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，服用二甲雙胍可降低肥厚型心肌病和心臟瓣膜病的風(fēng)險(xiǎn)，卻可能增加心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)。

研究人員采用雙樣本孟德爾隨機(jī)化分析方法分析了二甲雙胍治療與常見心血管疾病（包括心肌梗死、慢性心力衰竭、心房顫動、肥厚型和擴(kuò)張型心肌病以及心臟瓣膜?。┑囊蚬P(guān)系。在流行病學(xué)和遺傳學(xué)中，孟德爾隨機(jī)化是一種利用基因變異作為工具變量來確認(rèn)一種基因或藥物對健康、疾病和壽命影響的方法。結(jié)果顯示，二甲雙胍治療與心肌梗死有正相關(guān)關(guān)系（即很有可能引發(fā)心肌梗死），但與心臟瓣膜病、肥厚型心肌病呈負(fù)相關(guān)關(guān)系（可能與這些疾病無關(guān)），同時二甲雙胍治療與心房顫動和擴(kuò)張型心肌病的風(fēng)險(xiǎn)無顯著相關(guān)性。

以往的研究結(jié)果表明，二甲雙胍對心血管疾病具有雙相性和復(fù)雜性，既可以降低心衰風(fēng)險(xiǎn)，也可能增加心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)。現(xiàn)在，大連醫(yī)科大學(xué)的研究再次證明了這一點(diǎn)：二甲雙胍一方面可降低肥厚型心肌病和心臟瓣膜病的風(fēng)險(xiǎn)，另一方面又可能增加心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)。

不過，這項(xiàng)研究是從生物統(tǒng)計(jì)學(xué)得出的結(jié)論，沒有提供分子生物學(xué)的機(jī)理，因此下一步科研人員還需揭示二甲雙胍對心血管病有雙相影響作用的原因。

可抑制致癌基因并激活免疫細(xì)胞

二甲雙胍可以治療糖尿病，也可能具有治療癌癥的作用。

英國桑格研究所主導(dǎo)的一個國際團(tuán)隊(duì)于2024年8月發(fā)表文章指出，二甲雙胍可能減緩食管癌癌前病變細(xì)胞的生長，這是通過抑制致癌基因PIK3CA實(shí)現(xiàn)的。攜帶PIK3CA突變的細(xì)胞比正常細(xì)胞生長更快，高脂肪飲食和1型糖尿病會促進(jìn)其生長。在人類食管樣本中，與正常體重的個體相比，超重和肥胖個體中PIK3CA突變的細(xì)胞更多，這提示肥胖可能增加食管癌風(fēng)險(xiǎn)。同時，PIK3CA基因突變會促進(jìn)細(xì)胞快速增殖，也可導(dǎo)致卵巢癌、乳腺癌和肺癌等多種癌癥。該研究結(jié)果表明，臨床可行的干預(yù)措施可以平衡正常細(xì)胞與突變細(xì)胞之間的動態(tài)平衡，例如使用二甲雙胍來限制正常組織中致癌突變的擴(kuò)張。

二甲雙胍的抗癌作用也能通過激活免疫細(xì)胞功能來實(shí)現(xiàn)。芬蘭赫爾辛基大學(xué)的研究人員2024年4月發(fā)表的一項(xiàng)研究指出，二甲雙胍能激活人體的免疫細(xì)胞。其具體途徑是：二甲雙胍通過抑制線粒體復(fù)合物I來促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟和CD4+T細(xì)胞（輔助型T淋巴細(xì)胞）增殖。如果每立方毫米血液中的CD4+T細(xì)胞小于200個，就可能會發(fā)生多種嚴(yán)重機(jī)會性感染或腫瘤。

具體來說，研究人員建立了乳腺癌患者來源的外植體培養(yǎng)模型，該模型保留了原發(fā)性乳腺腫瘤的免疫環(huán)境。在這個環(huán)境中，研究人員分析了腫瘤細(xì)胞和腫瘤免疫微環(huán)境對Venetoclax和二甲雙胍組合的特異性反應(yīng)。Venetoclax是一種口服小分子藥物，可治療白血病和淋巴瘤，在與二甲雙胍聯(lián)用時，后者通過抑制線粒體復(fù)合物I來促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟。樹突狀細(xì)胞是強(qiáng)大的抗原呈遞細(xì)胞，可以引發(fā)T細(xì)胞的免疫反應(yīng)。因此，這項(xiàng)研究從分子機(jī)理揭示了二甲雙胍抗癌的可能性。

在此之前，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院的研究人員也曾發(fā)表研究稱，二甲雙胍可能對治療結(jié)腸癌有效，通過重編程色氨酸代謝來刺激結(jié)直腸癌中的CD8+T細(xì)胞功能。換句話說，二甲雙胍把重編程色氨酸代謝當(dāng)作T細(xì)胞抗腫瘤免疫的重要調(diào)節(jié)劑，這有望成為結(jié)直腸癌潛在的免疫治療手段。

如何看待二甲雙胍的矛盾性

盡管國內(nèi)外有很多研究結(jié)果展現(xiàn)了二甲雙胍的“神奇”，但是，其主要用處還是治療糖尿病。

二甲雙胍來源于歐洲南部和亞洲西部的豆科多年生草本植物山羊豆。1918年，科學(xué)家首次從山羊豆中提取出治療糖尿病的胍類物質(zhì)，證明胍類可以降血糖。1929年，愛爾蘭研究人員合成了高效低毒的二甲雙胍。1957年，二甲雙胍開始進(jìn)入臨床，用于糖尿病的代謝治療。長期的藥物研究和臨床實(shí)踐表明，二甲雙胍能夠有效降低血糖水平，通過減少肝臟葡萄糖輸出、增強(qiáng)胰島素敏感性和促進(jìn)葡萄糖利用，為患者提供穩(wěn)定的血糖控制，因此被科學(xué)界視為治療2型糖尿病的“基石”藥物。

不過，二甲雙胍的副作用也不容忽視。2022年，中南大學(xué)的一個研究團(tuán)隊(duì)闡述了二甲雙胍損害肝臟的現(xiàn)象和原理。研究人員回顧了從1994年1月至2022年2月期間發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，29篇文章涉及30名患者（19名男性和11名女性），中位年齡為61歲（范圍29-83歲）。在服用二甲雙胍后，這些患者肝損傷的中位發(fā)病時間為4周（范圍0.3-648周），其中有28名患者出現(xiàn)臨床癥狀，包括胃腸道反應(yīng)（56.7%）、黃疸（50.0%）、疲勞（36.7%）、厭食（23.3%）、瘙癢（13.3%）、深色尿（13.3%）和陶土色糞便（10.0%）。而且，患者的血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素和堿性磷酸酶均有不同程度的升高。在停用二甲雙胍后，患者的肝功能在中位時間6周內(nèi)（范圍2-16周）恢復(fù)了正常水平。

二甲雙胍最廣泛和常見的副作用是惡心、嘔吐、腹瀉、腹脹、便秘、消化不良等胃腸道不適，有些人癥狀嚴(yán)重，有些人癥狀較輕。此外，長期服用二甲雙胍還可能對腎臟產(chǎn)生毒性，以及影響維生素B12的吸收。因此，即便遵醫(yī)囑服用二甲雙胍治療糖尿病，也應(yīng)定期檢查肝腎功能和維生素B12的水平。

至于二甲雙胍可延緩衰老、治療心血管病、抗癌等諸多效果，需要理性、全面地看待。獲得以上結(jié)論的研究目前只是在動物身上有初步結(jié)果，且對研究結(jié)果的解釋有多種條件限制。就算一些研究能夠再次得出同樣的結(jié)論，也可能具有“雙相”的特點(diǎn)，即在一些條件下有正面結(jié)果，在另一些條件下卻出現(xiàn)負(fù)面結(jié)果。

更重要的是，這些研究結(jié)果只是認(rèn)為二甲雙胍具有輔助作用，而非具有直接效果，這一點(diǎn)可不同于經(jīng)過長期臨床檢驗(yàn)的二甲雙胍“直接降糖”作用。所以，除了用于治療糖尿病之外，想通過服用二甲雙胍來達(dá)到延緩衰老、治療心血管病、抗癌等目的，在現(xiàn)階段而言實(shí)屬風(fēng)險(xiǎn)巨大。